Nifurtimox para el tratamiento de enfermedades causadas por Trichomonadida.

El uso de nifurtimox para la fabricación de fármacos para el tratamiento de enfermedades causadas porTrichomonadida.

Nifurtimox para el tratamiento de enfermedades causadas por Trichomonadida La presente invención se refiere al uso de nifurtimox para el tratamiento de enfermedades causadas por Trichomonadida tales como, por ejemplo, la histomoniasis, particularmente en pavos.

En principio se conoce la eficacia de compuestos nitroheterocíclicos contra enfermedades protozoarias (1) .

A los protozoos pertenecen los organismos mononucleares cuya estructura básica es una célula eucariota. Sin embargo, en la sistemática exacta existen grandes diferencias en el modo de vida, morfología y el metabolismo bioquímico de los filos, clases, géneros y especies individuales. Por tanto, las sustancias químicas actúan dependiendo de su diana y principio de acción habitualmente no de forma uniforme contra todos los protozoos, sino solamente contra grupos especiales de protozoos (2, 3, 4) .

Hasta ahora, la eficacia del nifurtimox solamente se ha descrito contra especies de protozoos del género Tr y panosoma, por ejemplo, Tr y panosoma brucei y Tr y panosoma cruzi (5, documento DE-AS-1 170 957) . Los tripanosomas poseen un flagelo, que se origina en el cuerpo basal ("cinetosoma", por tanto, orden de los Kinetoplastida) y que configura junto con el cuerpo base una membrana ondulante. Los tripanosomas se reproducen sobre todo en el plasma sanguíneo y se transmiten mediante artrópodos chupadores de sangre. Estos patógenos causan la enfermedad de Chagas ("tripanosomiasis") del ser humano. Actualmente, el nifurtimox es prácticamente elúnico compuesto que actúa contra estos patógenos. Esta eficacia se basa probablemente en la inhibición de la tripanotiona reductasa, una enzima especial de los tripanosomas. Esta enzima falta en otros patógenos protozoarios, particularmente tricomonas e histomonas.

Dentro del orden de los Trichomonadida y Diplomonadida hasta ahora no se ha descrito la eficacia del nifurtimox. Los Trichomonadida son protozoos que viven de forma parasitaria sin excepción, para los que son típicos, por normageneral, de 4 a 6 flagelos. Una gran particularidad morfológica es una barra contráctil (= costa) en el interior de los organismos, que participa en el movimiento. A diferencia de los cinetoplástidos, los Trichomonadida no poseen mitocondrias, que son orgánulos importantes del metabolismo energético. En lugar de esto, el metabolismo energético se realiza en los denominados hidrogenosomas. En estos orgánulos, la descarboxilación oxidativa del piruvato está acoplada a la síntesis de ATP y a un transporte de electrones controlado mediante ferredoxina (6) . La reproducción de estos parásitos unicelulares se realiza mediante bipartición. No aparecen estadios sexuales oquistes. Al orden de los Trichomonadida pertenecen muchos géneros (particularmente los géneros Trichomonas eHistomonas) y, por lo demás, muchas especies, sin embargo, la mayoría de las mismas son más bien inocuas y apatógenas. A pesar de esto existen representantes que desencadenan graves enfermedades y que causan daños económicos importantes en la ganadería. A éstos pertenecen el género Trichomonas (particularmente T. gallinae y

T. gallinarum) , el género Tritrichomonas (particularmente T. foetus y T. suis) y el género Histomonas (particularmente H. meleagridis) .

En el caso de la tricomoniasis de la paloma y de la gallina doméstica se trata de una enfermedad infecciosa causada por Trichomonas gallinae y T. gallinarum. T. gallinae parasita principalmente la faringe, el esófago y el buche. Sin embargo, en el transcurso de la enfermedad también se ven afectados otros órganos, sobre todo el hígado, elcorazón y el pulmón. La infección de palomas jóvenes se realiza ya durante la primera alimentación con leche debuche de animales de mayor edad infectados de manera latente. Otras fuentes de infección son el agua de bebida opienso contaminado. La enfermedad se considera la enfermedad de animales jóvenes más frecuente en palomas ycausa grandes daños particularmente en poblaciones de cría. Además de la alta mortalidad aparecen alteraciones de la digestión, pérdida de apetito, una ingesta obstaculizada de agua de bebida y alimentos, así como una capacidad de vuelo limitada. Trichomonas gallinarum parasita el ciego de gallina y pavo. La enfermedad causa retrasos del crecimiento, diarreas graves, así como una inflamación necrótica del hígado.

En el caso de la histomoniasis se trata de una enfermedad infecciosa causada por Histomonas meleagridis. Las histomonas son parásitos intestinales. La histomoniasis tiene una particular importancia en pavos, en este caso se habla también de la denominada enfermedad de la cabeza negra. En pavos, la enfermedad se causa particularmente por el patógeno Histomonas meleagridis. Además del pavo, debido al patógeno también pueden enfermar gallinas, gallinas de Guinea, pavos reales, faisanes, perdices y codornices y se consideran huéspedes detipo reservorio.

Debido a la infección por Histomonas meleagridis se produce una grave inflamación de ciego e hígado, ya que el patógeno daña el tejido intestinal y alcanza a través de la sangre el hígado, donde causa una formación de necrosis. Como un síntoma concomitante de la enfermedad aparece con frecuencia una insuficiencia circulatoria, que sepuede reconocer en las cabezas negras-azules de animales enfermos, a las que la enfermedad debe su nombre.

En poblaciones de animales infectados, por ejemplo, en granjas de cría de aves, la enfermedad se propaga muy rápidamente a toda la población y conduce, debido a tasas de mortalidad muy altas (en circunstancias de hasta el 100 %) , a grandes pérdidas económicas.

Histomonas meleagridis pertenece debido a sus flagelos estructurales al subfilo de los flagelados (Mastigophora) y alorden de los Trichomonadida. Los estadios flagelados se reproducen en el ciego mediante bipartición. Los estadios de tipo ameba penetran a través del torrente sanguíneo partiendo desde el ciego infectado en el hígado y destruyen el mismo mediante necrosis de gran superficie (7) .

La transmisión de las histomonas de un modo directo, por ejemplo, la ingesta oral de heces frescas que contienen histomonas, es infrecuente, ya que los patógenos en el exterior de un huésped solamente son capaces de sobrevivir un breve tiempo y en la mayoría de los casos se destruyen durante el paso a través del tubo digestivo. Los ensayos de investigadores americanos dieron como resultado que en el ensayo animal una infección en pavos a través de la

cloaca se realiza esencialmente de forma más sencilla que por vía oral. Como la cloaca después de la defecación genera una ligera succión, es probable una infección por esta vía en condiciones prácticas, por ejemplo, a través de cama contaminada. La transmisión de patógenos mediante huéspedes intermedios está demostrada científicamente de forma clara. Como transmisor (particularmente como vector de transporte de Histomonas meleagridis) se conoce sobre todo el gusano del ciego Heterakis gallinarum (huevos o larvas) . En huevos embrionados de Heterakis, las histomonas pueden permanecer infecciosas hasta durante 4 años. Otros huéspedes intermedios pueden serlombrices y artrópodos, que están contaminados con huevos de Heterakis. También las gallinas y otras especies deaves representan un peligro potencial. Son menos sensibles que los pavos y portan con frecuencia el patógeno sin ser clínicamente aparentes; de este modo contribuyen a la propagación del patógeno.

Los pavos pueden infectarse a cualquier edad, sin embargo, la enfermedad aparece con más frecuencia entre la 3ª y12ª semana de vida. El periodo de tiempo entre la infección y la aparición de la enfermedad asciende la mayoría de las veces a 7-12 días. La mortalidad puede ascender hasta al 100 % y alcanza su punto máximo el día 17 después de la infección. A partir del 8º día se pueden encontrar inflamaciones en el ciego, a partir del 10º día, en el hígado.

Los animales infectados están decaídos y agotados, dejan caer alas y cabezas y rechazan la ingesta de pienso. Es típica la deposición de heces amarillo azufre, diarrea y posteriormente también presencia de sangre. Las alteraciones de la circulación que se producen con la enfermedad causan una marcada coloración negra-azul de lacabeza, que le dio su nombre a la enfermedad.

El desarrollo de la enfermedad se determina en primera línea por la edad y la flora intestinal de los pavos. Las infecciones adicionales por bacterias con E. coli, Clostridium perfringens o coccidios pueden dificultar el desarrollo.

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El diagnóstico de la histomoniasis se puede realizar mediante preparados nativos de ciego e hígado con ayuda deuna solución salina. Los estadios móviles de tipo ameba son visibles en el... [Seguir leyendo]

1. El uso de nifurtimox para la fabricación de fármacos para el tratamiento de enfermedades causadas por Trichomonadida.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades causadas por histomonas.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 para el tratamiento de enfermedades causadas por Histomonas meleagridis.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades causadas por tricomonas.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades causadas por tritricomonas.

6. Nifurtimox para el uso para el tratamiento de las enfermedades causadas por Trichomonadida.

7. Nifurtimox para el uso de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades causadas por histomonas.

8. Nifurtimox para el uso de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de enfermedades causadas por Histomonas meleagridis.

9. Nifurtimox para el uso de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades causadas por tricomonas.

10. Nifurtimox para el uso de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades causadas por tritricomonas.

11. Nifurtimox para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 10 en aves de corral. 20 12. Nifurtimox para el uso de acuerdo con la reivindicación 11 en pavos.