Nanopartículas magnéticas para su aplicación en la hipertermía, preparación de las mismas y uso en construcciones que tienen una aplicación farmacológica.

Construcciones que comprenden: una partícula nanométrica magnética funcionalizada con compuestosbifuncionales que tienen la fórmula general:

R1-(CH2)n-R2

en la que:

n es un número entero en el intervalo entre 2 y 20;

R1 está seleccionado entre: CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR;

R2 es un grupo externo y está seleccionado entre: OH, NH2, COOH, COOR;

R es un grupo alquilo o un metal alcalino seleccionado entre alquilo C1-6 y K, Na o Li, respectivamente, un polímeroque contiene posiblemente una molécula farmacológicamente activa y una capa externa de protección de agentestensioactivos, en el que dicha molécula farmacológicamente activa está seleccionada entre: agentesantitumorales, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, moléculas que actúansobre el sistema nervioso central o aquellas capaces de marcar las células para permitir su identificación con losmedios normales de detección de diagnóstico.

Nanopartículas magnéticas para su aplicación en la hipertermia, preparación de las mismas y uso en construcciones que tienen una aplicación farmacológica 5

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de las partículas nanométricas, específicamente óxidos metálicos que tienen propiedades magnéticas, y al uso de las mismas en el campo farmacológico.

Estado de la técnica [0002] Las nanopartículas son objetos que tienen un diámetro inferior a 300 nm. En los últimos años, las peculiares propiedades físico-químicas de estos materiales han suscitado un gran interés en la comunidad científica y

tecnológica.

Concretamente, las nanopartículas magnéticas tienen su posible campo de aplicación en el sector del diagnóstico como medios de contraste en técnicas de formación de imágenes (resonancia magnética) , en técnicas de localización magnética y, principalmente, en el ámbito específicamente terapéutico de la hipertermia mediada por campos magnéticos.

La característica principal de estos materiales consiste esencialmente en cuatro elementos:

-la composición del núcleo central de las partículas (que debe comprender materiales que tengan características

magnéticas) ; -el tamaño del núcleo central magnético (que resulta ser del orden de decenas de nanómetros o menor) ; -la estabilidad en un medio fisiológico; y -la biocompatibilidad.

La utilidad real de las nanopartículas magnéticas está relacionada, en última instancia, con su capacidad para aumentar la temperatura del medio en el que están confinadas cuando interactúan con campos electromagnéticos externos.

Muchas patentes tratan el tema de las nanopartículas magnéticas revestidas con materiales biocompatibles para obtener partículas de un material compuesto que tienen un diámetro en el intervalo de entre 5 y 500 nm, que pueden formar suspensiones estables en un sistema acuoso. Véase la patente de Estados Unidos Nº 5427767, Kresse; patente de Estados Unidos Nº 2541039, Lesniak; patente de Estados Unidos Nº 6541039, Lesniak.

Se ha prestado una especial atención a los métodos para la obtención de óxidos metálicos que constituyen el núcleo de las partículas, estando todos ellos centrados en la obtención de óxidos de hierro. Véase la patente de Estados Unidos Nº 4677027, Porath; patente de Estados Unidos Nº 5160725, Pilgrim; patente de Estados Unidos Nº 4329241, Massart; patente de Estados Unidos Nº 4101435, Hasegswa.

En todas las patentes citadas, aunque en algunos casos se denominan "óxidos metálicos" u "óxidos de hierro 45 dopados con otros elementos metálicos" en general, los ejemplos expuestos solo se refieren específicamente a los óxidos de hierro en sus diversas formas, y no se citan casos del efecto hipertérmico relacionado con otros tipos de óxidos metálicos.

Generalmente, estos óxidos nanoparticulados tienen un bajo rendimiento hipertérmico y, por lo tanto, es necesario introducir altas cantidades de los mismos para obtener un resultado terapéutico.

Además, existe una amplia serie de patentes relacionadas con los métodos de obtención de diversos tipos de revestimientos, estabilizadores y protecciones para las partículas magnéticas por medio de diferentes métodos. Véase la patente de Estados Unidos Nº 4280918, Homola; patente de Estados Unidos Nº 6576221, Kresse; patente de 55 Estados Unidos Nº 4452773, Molday; patente de Estados Unidos Nº 4827945, Groman; patente de Estados Unidos Nº 5545395, Tournier; documento EP 0272091, Eley.

Se describe una serie de diferentes técnicas para la producción de nanopartículas poliméricas que tienen incorporadas internamente productos farmacológicamente activos; estas técnicas se pueden agrupar en cuatro clases:

a) Técnicas de captura del fármaco en polímeros insolubles en agua y solubles en disolventes miscibles con agua. b) Técnicas de coacervación del fármaco (hidrosoluble) con proteínas o polímeros solubles en agua, seguidas de la formación de nanopartículas mediante dilución con disolventes en los que las proteínas o los polímeros son insolubles, la estabilización de la estructura nanoparticulada con agentes de unión adecuados y la eliminación del

agente de "precipitación". c) Técnicas de incorporación del fármaco (hidrosoluble o no hidrosoluble) por emulsionado en presencia de agentes tensioactivos que conduce a la formación de partículas micrométricas, seguida de la eliminación del disolvente para reducir el tamaño de las partículas hasta niveles nanométricos. d) Técnicas de incorporación del fármaco (hidrosoluble o no hidrosoluble) por emulsionado en presencia de proteínas que conduce a la formación de partículas micrométricas, seguida de la eliminación del disolvente para reducir el tamaño de las partículas hasta niveles nanométricos.

Cabe señalar que la descripción de un número tan alto de métodos, cada uno con sus variantes específicas, ya indica las dificultades encontradas en la obtención de un producto deseado que tenga un tamaño adecuado para su uso (generalmente, en el intervalo de entre 100 y 300 nm) , una granulometría limitada y la capacidad de permanecer estable en un entorno fisiológico.

Teniendo en cuenta las técnicas consideradas, se pueden observar los siguientes problemas:

-Las técnicas de captura para la "sustancia activa" en polímeros insolubles en agua y solubles en disolventes

orgánicos apropiados conduce a una formación "sencilla" de nanopartículas cuyos tamaños están determinados principalmente por la concentración del polímero y del fármaco y por la proporción de dilución entre el disolvente y el agua. El problema principal consiste en que las partículas nanométricas obtenidas de esta manera son estables en agua, pero ya son inestables en una solución fisiológica, siendo por tanto su uso difícilmente aceptable en el campo biomédico. -Las técnicas de coacervación del fármaco (hidrosoluble) con proteínas solubles en agua, seguida de la formación de nanopartículas mediante la dilución con disolventes, la estabilización de la estructura nanoparticulada con agentes de unión adecuados y la eliminación del disolvente de "precipitación", definitivamente, no se pueden emplear para los productos insolubles en agua. Por otra parte, se reduce la ventaja de usar sistemas de nanopartículas para los productos que ya son solubles en un medio acuoso, porque estas sustancias activas también se pueden administrar directamente con efectos similares a los obtenidos con el sistema de nanopartículas. -Las técnicas de emulsionado en presencia de agentes tensioactivos siempre presentan el problema de que el sistema emulsionante apenas es capaz de combinar la capacidad de formar suficientes micelas de pequeño tamaño que sean compatibles con el organismo humano a las concentraciones empleadas. -Las técnicas de incorporación del fármaco (hidrosoluble o no hidrosoluble) por emulsionado en presencia de proteínas presentan grandes dificultades técnicas en cuanto a aplicaciones de tipo productivo se refiere. El emulsionado en estos casos es muy difícil y obliga a usar técnicas complejas que tienen una baja productividad industrial, que resultan muy caras (por ejemplo, técnicas de emulsionado a alta presión) .

A la luz de lo que se ha expuesto anteriormente, es evidente que se necesitan óxidos magnéticos nanoparticulados que tengan un alto rendimiento hipertérmico, y métodos para la incorporación de sistemas magnéticos y principios farmacológicos que conduzcan a la preparación de construcciones que sean eficaces desde el punto de vista hipertérmico y farmacológico, siendo al mismo tiempo estables y biológicamente compatibles.

Breve descripción de las figuras [0015] La Fig. 1 es un diagrama en el que se comparan el rendimiento hipertérmico de una partícula funcionalizada y la construcción final correspondiente, estando dicho rendimiento expresado como una ΔΤ en ºC.

Sumario de la invención [0016] La presente invención se refiere a partículas nanométricas magnéticas de óxido metálico y a construcciones que consisten en: dicha partícula nanométrica magnética funcionalizada con compuestos bifuncionales, un polímero que contiene posiblemente una molécula farmacológicamente activa y, cuando dicho polímero es insoluble en agua, una capa externa de protección de agentes tensioactivos, y al uso de los mismos en tratamientos hipertérmicos.

Descripción detallada de la invención [0017] La presente invención permite superar los problemas anteriormente mencionados gracias a construcciones 55 que comprenden: una partícula nanométrica magnética funcionalizada con compuestos... [Seguir leyendo]

1. Construcciones que comprenden: una partícula nanométrica magnética funcionalizada con compuestos bifuncionales que tienen la fórmula general:

R1- (CH2) n-R2

en la que:

n es un número entero en el intervalo entre 2 y 20; R1 está seleccionado entre: CONHOH, CONHOR, PO (OH) 2, PO (OH) (OR) , COOH, COOR, SH, SR; R2 es un grupo externo y está seleccionado entre: OH, NH2, COOH, COOR; R es un grupo alquilo o un metal alcalino seleccionado entre alquilo C1-6 y K, Na o Li, respectivamente, un polímero que contiene posiblemente una molécula farmacológicamente activa y una capa externa de protección de agentes tensioactivos, en el que dicha molécula farmacológicamente activa está seleccionada entre: agentes antitumorales, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, moléculas que actúan sobre el sistema nervioso central o aquellas capaces de marcar las células para permitir su identificación con los medios normales de detección de diagnóstico.

2. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dicha molécula farmacológica activa, cuando está presente, está conectada al polímero o dispersada en él.

3. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dichas partículas nanométricas magnéticas son espinelas y óxidos del tipo MllMlll2 O4 (en el que Mll = Fe, Co, Ni, Zn, Mn; Mlll = Fe, Cr) en una forma nanométrica. 25

4. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 3, en las que dichas partículas nanométricas magnéticas están seleccionadas entre: ferrita de cobalto, magnetita y maghemita.

5. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dichos compuestos bifuncionales están

seleccionados entre: tioles, ácidos carboxílicos, ácidos hidroxámicos, ácidos fosfóricos, ésteres y sales de los mismos que tienen una cadena alifática que porta un segundo grupo funcional en la posición terminal (designada (!) ) .

6. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 5, en las que dicho grupo bifuncional es el

etil-12- (hidroxiamino) -12-oxododecanoato. 35

7. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 6, en las que dicho polímero está seleccionado entre: poliésteres, poliamidas, polianhídridos, poliortoésteres, péptidos, poliaminoamidas; o moléculas orgánicas insolubles.

8. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dichos agentes tensioactivos están seleccionados

entre: polielectrolitos, polipéptidos y proteínas hidrosolubles; copolímeros de bloques, polietilenglicoles modificados, polisacáridos modificados, fosfolípidos, poliaminoamidas y proteínas globulares.

9. Un proceso para la preparación de nanopartículas de fórmula MllMlll2 O4 (en la que Mll = Fe, Co, Ni, Zn, Mn; Mlll = Fe, Cr) , en el que se añade la sal metálica deseada a alcohol y se calienta la solución mientras se mezcla hasta 45 completarse la solubilización de las sales, pudiéndose añadir agua para facilitar la hidrólisis de las sales, se calienta hasta una temperatura superior a 150ºC y luego se deja enfriar, se recoge la suspensión resultante y se funcionalizan las partículas así obtenidas.

10. Un proceso para la preparación de las construcciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en el que las 50 nanopartículas funcionalizadas y la molécula farmacológicamente activa se incorporan a la matriz polimérica insoluble en agua y se reviste esta estructura con agentes tensioactivos adecuados de manera continua y en una etapa.

11. Un proceso para la preparación de las construcciones de acuerdo con la reivindicación 10, en el que se usa un disolvente orgánico miscible en agua en una cantidad de al menos el 10% como disolvente "vehículo” para las 55 partículas magnéticas y, posiblemente, para el fármaco.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichos disolventes están seleccionados del grupo que incluye: acetona, dietilenglicol, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metiletilcetona, dimetilcarbonato, metanol, etanol, propanol.

13. Construcciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 que tienen un diámetro medio en el intervalo de entre 50 y 300 nm.

14. Construcciones de acuerdo con la reivindicación 13 que tienen un diámetro medio en el intervalo de entre 30 y 100 65 nm.

15. Construcciones de acuerdo con las reivindicaciones 13-14, en las que la partícula nanométrica es ferrita de cobalto.

16. Un uso de las construcciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento hipertérmico.