Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos.

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modulador del receptor de androgenos para el tratamiento del cancer de prostata y enfermedades asociadas con el receptor de androgenos

Campo de la invención

La presente invencion se refiere a derivados de 8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazoespiro[3, 4]octano, su uso medico en el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de androgenos, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, cancer de prostata, y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención El cancer de prostata es la incidencia de cancer mas comun y la segunda causa de muerte por cancer en los hombres occidentales. Cuando el cancer esta confinado localmente, la enfermedad se puede curar mediante cirugia o radiacion. Sin embargo, 30% de dichas recidivas de cancer con enfermedad metastasica distante y otras presentan una enfermedad avanzada en el diagnostico. La enfermedad avanzada se trata mediante castracion y/o administracion de antiandrogenos, la denominada terapia de privacion de androgenos. La castracion reduce los niveles circulantes de androgenos y reduce la actividad del receptor de androgenos (RA) . La administracion de antiandrogenos bloquea de funcion del RA compitiendo aparte de la union a los androgenos y por lo tanto reduce la actividad de los RA. Aunque inicialmente eficaces, estos tratamientos fracasan rapidamente y el cancer se vuelve refractario a hormonas. Recientemente, la expresion en exceso del RA se ha identificado y validado como una causa de cancer de prostata refractario a hormonas (Nat. Med., 2004, 10, 33-39) . La expresion en exceso del RA es suficiente para causar la progresion de la hormona sensible a cancer de prostata refractario a hormonas, lo que sugiere que inhibidores del RA mejores que los farmacos actuales pueden ralentizar la progresion del cancer de prostata. Se demostro que el RA y sus ligandos de union son necesarios para el crecimiento de cancer de prostata refractario a hormonas, lo que indica que el RA es todavia una diana para esta enfermedad. Tambien se demostro que la expresion en exceso del RA convierte los anti-androgenos de antagonistas a agonistas en el cancer de prostata refractario a hormonas (un antagonista de RA inhibe la actividad de RA y un agonista de RA estimula la actividad de RA) . Los datos de este trabajo explican por que la castracion y los anti-androgenos fracasan en la prevencion de la progresion del cancer de prostata y revela propiedades no reconocidas del cancer de prostata refractario a hormonas. La bicalutamida (nombre de marca: Casodex) es el anti-androgenos utilizado mas comunmente. Si bien tiene efecto inhibidor sobre el RA en el cancer de prostata sensible a hormonas, fracasa en la supresion del RA cuando el cancer se convierte en refractario a hormonas. Dos debilidades de los antiandrogenos actuales son las culpables del fracaso para prevenir la progresion del cancer de prostata de una fase sensible a hormonas a una enfermedad refractaria a hormonas y para tratar eficazmente el cancer de prostata refractario a hormonas. Una de ellas consiste en sus actividades antagonicas debiles y la otra consiste en sus fuertes actividades agonisticas cuando RA se expresa en exceso en el cancer de prostata refractario a hormonas. Por lo tanto, se necesitan mejores inhibidores de RA con actividades antagonicas mas potentes y actividades agonisticas minimos para retrasar la progresion de la enfermedad y para tratar el cancer de prostata refractario a hormonas fatal. Los antiandrogenos no esteroideos, se han preferido por encima de los compuestos esteroides para el cancer de prostata, ya que son mas selectivos y tienen menos efectos secundarios. Una amplia variedad de tales compuestos se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nums. 4.097.578, 5.411.981, y 5.705.654, las solicitudes publicadas de los Estados Unidos Nums. 2004/0009969 y 2007/0004753, y las solicitudes internacionales PCT Nums. WO 97/00071, WO 00/17163 y WO 06/124118. Por lo tanto, la identificacion de compuestos que tienen una alta potencia para suscitar antagonismo sobre la actividad de los androgenos, y que tienen una actividad agonista minima superaria el cancer de prostata refractario a hormonas (CPRH) y evitaria o desaceleraria de la progresion del cancer de prostata sensible a hormonas (CPSH) . Existe una necesidad en la tecnica para la identificacion de moduladores selectivos del receptor de androgenos, tales como moduladores que sean no esteroideos, no toxicos, y selectivos del tejido. El documento US 5646172 se refiere a imidazolidinas espiroclclicas que tienen actividad antiandrogenica. El documento US 6172076 B1 se refiere a piperidinas espiroclclicas que inhiben la prenil-proteina transferasa y la prenilacion de la proteina oncogenica Ras.

Compendio de la invención Se presentan una serie de compuestos que modulan la funcion de los receptores de hormonas nucleares, especialmente el receptor de androgenos. Estos compuestos pueden causar la desaparicion de las celulas de cancer de prostata y tumores.

En una realizacion, el compuesto puede ser A51 o A52.

En una realizacion, una composicion farmaceutica incluye una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto A51

o A52, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o coadyuvante farmaceuticamente aceptable.

La composicion farmaceutica puede incluir una solucion de dimetilsulfoxido, solucion salina tamponada con fosfato, y agua. La composicion farmaceutica puede incluir dimetilsulfoxido, una carboximetilcelulosa, un polisorbato, y agua.

Una realizacion de un metodo incluye la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con 20 la actividad del receptor nuclear.

Un metodo para prevenir o tratar un trastorno hiperprolifrativo, tal como el cancer de prostata sensible a hormonas o el cancer de prostata refractario a hormonas, puede incluir la administracion de compuesto A51 o A52, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de tal prevencion o tratamiento, evitando o tratando de este modo el trastorno hiperproliferativo. El compuesto se puede administrar en una dosis en el intervalo de aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por dia a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por dia. El compuesto se puede administrar, por ejemplo, mediante inyeccion intravenosa, mediante inyeccion en el tejido, por via intraperitoneal, por via oral, o por via nasal.

En una realizacion, el compuesto A51 o A52 es un antagonista de un receptor nuclear o un antagonista de un receptor de androgenos.

Descripción de los dibujos La Figura 1 es un diagrama de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre las celulas cancerosas SA.

La Figura 2 es un diagrama de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre las celulas cancerosas SA.

La Figura 3 es un diagrama de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre las celulas cancerosas RH.

La Figura 4 es un grafico que representa el comportamiento farmacocinetico del compuesto A52.

La Figura 5 es un grafico que representa el efecto del compuesto A52 sobre el tamafo del tumor LNCaP-AR expresado en exceso a 10 mg/kg.

La Figura 6 presenta imagenes que muestran la desaparicion de la actividad de Luciferasa despues de 17 dias de 50 tratamiento con el compuesto A52.

Descripción detallada La presente invencion se refiere a los compuestos A51 y A52, los usos medicos de tales como moduladores de receptores de androgenos y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y sales de los mismos. Los compuestos A51 y A52 se pueden utilizar para suscitar agonismo o suscitar antagonismo sobre la funcion del receptor nuclear. Los compuestos se pueden utilizar suscitar antagonismo sobre el receptor de androgenos. El uso de los compuestos no se limita a afectar al receptor de androgenos, sino que, por ejemplo, tambien puede ser util para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la funcion del receptor nuclear.

Los compuestos A51 o A52 pueden estar presentes como sales, que tambien estan dentro del alcance de esta invencion. Se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables) . Si los compuestos A51 o A52 tienen, por ejemplo, al menos un centro alcalino pueden formar sales de adicion de acido. Estas se forman, por ejemplo, con acidos inorganicos fuertes, tales como acidos minerales, por ejemplo acido sulfurico, acido fosforico o un acido hidrohalogenado, con acidos carboxilicos organicos fuertes, tales como acidos alcanocarboxilicos de 1 a 4 atomos de carbono que estan insustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halogeno, por ejemplo acido acetico, tales como acidos dicarboxilicos saturados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la formula:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula

3. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente 20 aceptable del mismo para su uso en:

(a) el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad del receptor nuclear;

(b) el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo;

(c) el tratamiento de cancer de prostata;

(d) el tratamiento de cancer de prostata sensible a las hormonas, o 25 (e) el tratamiento de cancer de prostata refractario a hormonas en un mamifero.

6. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente

o coadyuvante farmaceuticamente aceptable. 30

7. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en donde el compuesto es:

8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en donde el compuesto es:

9. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que esta en una forma que es adecuada para la administracion a un mamifero sistemicamente.

10. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la composicion farmaceutica esta en una forma que es adecuada para la administracion mediante inyeccion intravenosa, mediante inyeccion en el tejido, por via intraperitoneal, por via oral o por via nasal.

11. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la composicion 10 farmaceutica es una solucion, dispersion, suspension, polvo, capsula, tableta o una pildora.

12. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 para uso como medicamento.

13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 para su uso en:

(a) el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad del receptor nuclear;

(b) el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo;

(c) el tratamiento de cancer de prostata;

(d) el tratamiento de cancer de prostata sensible a las hormonas, o 20 (e) el tratamiento de cancer de prostata refractario a hormonas en un mamifero.