Métodos y usos que implican anomalías genéticas en el cromosoma 12.

Un método in vitro de predicción de iniciación de tumor, progresión de tumor y / o carcinoma,

caracterizado porla detección de la presencia o la ausencia de anomalías genéticas en 12q21.2 en un gen neuron navigator 3 (NAV3)o un fragmento del mismo, indicando la presencia de dichas anomalías genéticas una iniciación o progresión detumores de origen epitelial y / o carcinoma en una muestra biológica.

Métodos y usos que implican anomalías genéticas en el cromosoma 12.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a los campos de la genética y la oncología y proporciona métodos para predecir e identificar tumores de origen epitelial. Específicamente, la presente invención se refiere a un novedoso método para predecir la iniciación del tumor, la progresión del tumor y/ o carcinomas, el método comprendiendo la detección de anomalías genéticas asociadas con tumores de origen epitelial. La presente invención además se refiere a un novedoso método de identificación de un individuo con potencial para desarrollar carcinoma, el método comprendiendo la detección de anomalías genéticas. La presente invención se refiere también a un método de predicción de la progresión de carcinomas y la transformación de los mismos en una variante agresiva, el método comprendiendo la detección de anomalías genéticas, que indican la probabilidad de desarrollar un carcinoma. La presente invención también se refiere a un uso de una región cromosómica específica o un gen o un fragmento del mismo, y / o marcadores genéticos para predecir la iniciación del tumor, progresión tumoral y/o carcinoma. La presente invención también se refiere a un uso de una región cromosómica específica o un gen o un fragmento del mismo en terapia, para el desarrollo de la terapia y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores de origen epitelial.

Antecedentes de la invención [0002] El cáncer es una enfermedad compleja en la que se han acumulado varias alteraciones genéticas y epigenéticas. Se necesita un número variable de cambios genéticos antes de la aparición de un tumor desarrollado somáticamente. Los datos disponibles indican que el desarrollo de tumores sólidos depende de la combinación de deleciones y amplificaciones de múltiples segmentos del cromosoma (Mertens et al. Cancer Res 57:2765-2780, 1997; Mitelman et al. Nature Genet, 15:417-474, 1997) . Más del 90% de todas las neoplasias humanas deriva del epitelio. Así, las células epiteliales desempeñan un papel importante en las afecciones fisiológicas y fisiopatológicas. Los carcinomas son tumores malignos derivados de las células epiteliales. Los carcinomas más comunes incluyen las formas comunes de cáncer de mama, próstata, pulmón y colorrectal.

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en todo el mundo con una estimación de un millón de nuevos casos anuales (Parkin et al. CA Cancer J Clin 55: 74-108, 2005) . El riesgo promedio a lo largo de la vida en los países industrializados es aproximadamente 5%, y casi la mitad de los afectados morirán de su enfermedad (Burt, Gastroenterology 119: 837-853, 2000) . El cáncer colorrectal se desarrolla por medio de una lesión precursora benigna, un pólipo, y puede evitarse mediante polipectomía. Se estima que un 30% de la población tiene pólipos en el colon, y la incidencia de los pólipos aumenta con la edad. Así, las colonoscopias de cribado en el promedio de individuos asintomáticos han revelado pólipos neoplásicos (adenomatosos) en el 12% de los individuos de 40-49 años de edad (Imperiale TF et al. NEJM 346: 1781-1785, 2002) , y en el 58% entre los individuos de 50-59 años de edad (Mehran A et al. Surg Endosc 17: 1974-1977, 2003) . Algunos trastornos hereditarios, que representan un 510% de la carga total del cáncer colorrectal, se asocian con un aumento del número de pólipos (poliposis adenomatosa familiar, FAP) o una elevada tendencia a la progresión maligna (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, HNPCC) (Lynch and de la Chapelle, N Engl J Med 348: 919-932, 2003) .

La supervivencia está estrechamente relacionada con el estadio al momento del diagnóstico, incluso en pacientes que ya han desarrollado la enfermedad maligna: más del 90% de los pacientes con cáncer local están vivos después de 5 años, frente a menos del 10% de aquéllos con enfermedad metastásica (Burt, Gastroenterology

119: 837-853, 2000) . Los carcinomas colorrectales son notoriamente resistentes tanto a la quimioterapia como a la radioterapia y la mayoría de los pacientes para quienes la cirugía por sí sola no es curativa están condenados a morir de su enfermedad (Globcan, International Agency for Research on Cancer. Disponible en http:/wwwdep.iarc.fr/, 2002) . Por lo tanto, es vital poder identificar a los individuos con mayor riesgo tan pronto como sea posible para una eficiente prevención del cáncer o tratamiento curativo.

El desarrollo del cáncer colorrectal a través de precursores benignos, junto con la acumulación de cambios genéticos es uno de los ejemplos más conocidos de la carcinogénesis de múltiples pasos (Chung DC, Gastroenterology 119: 854-865, 2000, and below) . Esta naturaleza evolutiva de múltiples pasos del cáncer colorrectal ofrece excelentes oportunidades para la detección precoz y prevención del cáncer. El cáncer colorrectal surge como resultado de la acumulación gradual de mutaciones a nivel de nucleótido y / o a nivel cromosómico bruto. La gran mayoría de los de los cánceres colorrectales muestran uno de los dos fenotipos principales de inestabilidad genómica, inestabilidad en microsatélites (MSI) o inestabilidad cromosómica (CIN) (Abdel-Rahman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 2538-2543, 2001) . La literatura actual incluye una multitud de biomarcadores de uso potencial en la evaluación del riesgo de cáncer colorrectal o detección precoz de este tipo de cáncer, sin embargo, en su mayoría falta la validación clínica (Umar and Srivastava, Dis Markers 20: 87-96, 2004) .

En la actualidad, la histología sirve como predictor principal, con multiplicidad de adenomas, displasia de alto grado, con características vellosas y de gran tamaño (más de 1 cm) , del mayor riesgo de cáncer (Winawer et al Gastroenterology 130:. 1872-1885, 2006) . Por lo tanto, los predictores de patología avanzada podrían ser útiles, tanto para adenomas como para cáncer, para poder asignar una categoría de riesgo apropiada para cada paciente. Los biomarcadores que podrían servir como factores predictivos de una tendencia al progreso del cáncer serían muy bienvenidos.

El cáncer de pulmón es la causa principal de muertes relacionadas con cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 1, 2 millones de muertes anualmente (Ferlay et al 2001, GLOBOCAN2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0 IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress) . Más del 95 por ciento de los cánceres de pulmón están relacionados con fumar y, por tanto, los aductos de ADN tienen un papel clave en la carcinogénesis.

Los pacientes que sufren de cáncer de pulmón suelen tener mal pronóstico, las tasas de supervivencia a cinco años oscilan desde aproximadamente 50% al 10% (Hasleton PS, Respirator y system 1.0 in Cancer Handbook. http:www.cancerhandbook.net, London: Nature Publishing Group, 2001) . Sin embargo, cuando el cáncer de pulmón se detecta en una etapa temprana y la cirugía es posible, las tasas de supervivencia a cinco años las tasas de supervivencia pueden alcanzar el 85%. Así, serían valiosos factores predictivos de la iniciación y / o progresión del tumor, a fin de permitir la prevención o terapia eficaz del cáncer.

Las neoplasias malignas del pulmón se puede dividir según las características histológicas en cánceres de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPNM) , este último constituido principalmente por carcinoma epidermoide y adenocarcinoma. Estudios recientes han demostrado diferentes antecedentes genéticos entre estos tipos de cáncer (Kaminski et al. Chest 125 (5 Suppl) : 111 S-5S, 2004, Fong et al. Thorax 58: 892-900, 2003) . Sin embargo, se supone que son necesarias más 20 anomalías genéticas o epigenéticas antes de un cáncer de pulmón clínicamente evidente. Normalmente, en los carcinomas de pulmón, pueden observarse múltiples aberraciones cromosómicas que indican una inestabilidad genómica. Nuevos marcadores tumorales podrían explicar la patogénesis del cáncer y por lo tanto, mejorar el efecto de las terapias y la supervivencia en el cáncer de pulmón.

Los diagnósticos adolecen de marcadores individuales o un panel de marcadores para la detección general de cáncer. Por ejemplo, el antígeno específico de la próstata (PSA) es secretado por las células de la glándula prostática y niveles elevados de PSA se utilizan como marcador de tumores de próstata.

Otros marcadores para tumores epiteliales están disponibles, pero su uso se ve obstaculizado por su falta de especificidad: Estos marcadores suelen estar también elevados en otras condiciones de malignidad, como en las lesiones inflamatorias.... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro de predicción de iniciación de tumor, progresión de tumor y / o carcinoma, caracterizado por la detección de la presencia o la ausencia de anomalías genéticas en 12q21.2 en un gen neuron navigator 3 (NAV3)

o un fragmento del mismo, indicando la presencia de dichas anomalías genéticas una iniciación o progresión de tumores de origen epitelial y / o carcinoma en una muestra biológica.

2. Un método in vitro de identificación de un individuo con potencial para desarrollar carcinoma de origen epitelial, el método comprendiendo la detección de anomalías genéticas en 12q21.2 en un gen neuron navigator 3 (NAV3) o un fragmento del mismo, indicando dichas anomalías genéticas tumores de origen epitelial.

3. Un método in vitro para predecir la progresión de carcinomas de origen epitelial y / o la transformación de los mismos a una variante agresiva, caracterizado por la detección de anomalías genéticas en el 12q21.2 en un gen neuron navigator 3 (NAV3) o un fragmento del mismo, en donde anomalías indican la probabilidad de desarrollar un carcinoma.

4. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el tumor de origen epitelial es un adenoma y / o un carcinoma.

5. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el tumor de origen epitelial es en el colon, recto, pulmón, vejiga urinaria, mama, o en células escamosas o basales.

6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque las anomalías genéticas se determinan por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) .

7. Un método según las reivindicaciones 1-6, caracterizado por la determinación de la pérdida de heterocigosidad (LOH) del gen NAV3 o un fragmento funcional del mismo, en donde la LOH de NAV3 es indicativa de progresión del tumor.

8. Un método según las reivindicaciones 1-7 caracterizado porque las anomalías genéticas del gen NAV3 se determinan en células haploides, diploides y / o poliploides.

9. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque las células tumorales son de microsatélites estables o de microsatélites inestables.

10. Un uso in vitro del gen NAV3 o un fragmento del mismo para predecir iniciación de tumor, progresión de tumor y / o carcinoma, indicando las anomalías genéticas de NAV3 tumores de origen epitelial.

11. Un uso in vitro de marcadores genéticos en 12q21.2 para la predicción de iniciación de tumor, progresión de tumor y / o carcinoma, caracterizado por la detección de la presencia o ausencia de anomalías genéticas de NAV3, indicando dichas anomalías genéticas tumores de origen epitelial.

12. Un uso según la reivindicación 11, caracterizado porque los marcadores genéticos son D12S326 y / o rs1852464.