Métodos y materiales para tratar afecciones asociadas con trastornos metabólicos.

Uso de un suplemento de LNAA que comprende por 600 mg de suplemento de LNAA

,

de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 290 mg de Tyr;

de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg de Trp;

de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de Met;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de iLeu;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Threo;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Val;

de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 200 mg de Leu;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de His;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Arg; yde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de Lys,

cuyo suplemento, además, está sustancialmente exento de fenilalanina, para preparar un medicamento para tratarmediante administración enteral a un paciente aquejado de fenilcetonuria y/o fenilalanemia, por supresión en elpaciente del transporte de Phe desde el tracto gastrointestinal a la sangre, en donde el suplemento se administra enuna sola dosis oral de 100 a 10.000 mg por kg de peso del paciente.

Métodos y materiales para tratar afecciones asociadas con trastornos metabólicos Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a métodos y materiales para tratar afecciones asociadas con trastornos 5 metabólicos y, más particularmente, a métodos y materiales para tratar afecciones asociadas con trastornos metabólicos de aminoácidos particulares.

Antecedentes de la invención Algunas afecciones que aquejan a los seres humanos así como a otros animales, pueden atribuirse a trastornos del metabolismo de aminoácidos particulares. En muchas de estas afecciones el tratamiento lleva consigo la restricción en la ingestión de la dieta del aminoácido o aminoácidos particulares asociados con la afección. Sin embargo, los tratamientos terapéuticos basados en la restricción dietética requieren la conformidad del paciente y también requieren que el paciente conozca si un determinado alimento contiene el aminoácido o aminoácidos particulares asociados con la afección a tratar.

Por ejemplo, la fenilcetonuria (“PKU”) es la hiperaminoacidemia de fenilalanina (Phe) asociada con un error innato del metabolismo de la fenilalanina, una mutación del gen que codifica la fenilalanina-4-hidroxilasa (“PAH”) , que convierte la fenilalanina en tirosina, En algunos casos tiene lugar un defecto metabólico adicional en el camino de la síntesis de o bien la dihidropteridina o bien la tetrahidrobiopterina (“BH4”) , cofactores de la PAH, que contribuyen, además, a la hiperfenilalaninemia (“HPA”) . Mientras que el nivel plasmático normal de Phe es, aproximadamente, 0, 05 mM (Pardridge, “Blood-Brain Barrier Amino Acid Transport: Clinical implications”, capítulo 6 en Inborn Errors of

Metabolism in Humans, Cockburn et al., compiladores, Lancaster, Inglaterra: MTP Press Ltd. (1980) , (“Pardridge”) ) los pacientes aquejados de PKU “clásicos” sin tratar tienen niveles plasmáticos de Phe superiores a 1 mM (p.ej., niveles plasmáticos de Phe de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 2, 5 mM o más) , y, aun cuando el tratamiento con una dieta baja en Phe haya logrado el objetivo de reducir el nivel de Phe plasmática a un valor inferior a 0, 3 mM, esto es difícil de alcanzar debido a problemas de obediencia a la dieta. En EE.UU. 1 de cada 10.000 bebés ha nacido con PKU.

Los niveles excesivos de fenilalanina plasmática observados en PKU combinados con la afinidad relativamente alta de la Phe para sitios de unión existentes sobre la proteína transportadora del sistema de transporte de aminoácidos neutros de la barrera hemática cerebral (“BBB”) conduce a (i) acumulación en el cerebro de Phe y sus metabolitos neurotóxicos (p. ej. fenilpiruvato, fenilacetato, fenil-lactato) , y (ii) niveles disminuidos de aminoácidos 30 neutros no Phe que entran en el cerebro, lo que por resultado alteración del desarrollo del cerebro y de la función cerebral, ya que los caminos que son la clave del metabolismo cerebral (p. ej. la síntesis de neurotransmisores) requieren aminoácidos precursores tales como la tirosina. Esta disminución es pronunciada para la tirosina, que es baja en el aporte plasmático debido al error metabólico en la PKU de la enzima responsable de la conversión de fenilalanina en tirosina. El pensamiento actual es que los déficits neurológicos de la PKU son debidos principalmente a la disminución de los niveles de los aminoácidos neutros no Phe que entran en el cerebro (Kaufman, “Some Facts Relevant to a Consideration of a Possible Alternative Treatment for Classical Phenylketonuria”, J. Inher. Metab. Dis., 21 (suplemento 3) :4-19 (1998) (“Kaufman”) ) .

Aun cuando una dieta baja en fenilalanina puede reducir los niveles plasmáticos de Phe en la PKU “clásica” a un valor por debajo de 0, 3 mM y mejorar el retraso mental asociado con la PKU sin tratar, la obediencia a la dieta llega 40 a hacerse problemática a medida que los pacientes aquejados de PKU alcanzan la adolescencia, lo que lleva a una elevación de los niveles plasmáticos de Phe y tanto a pérdida de inteligencia como a cambios de la sustancia blanca del cerebro. Asimismo pueden resultar deficiencias alimentarias de las dietas restringidas en Phe. Por tanto, han sido desarrollados tratamientos alternativos. Por ejemplo, para obviar la reducción sospechada de los neurotransmisores dopamina y serotonina, los pacientes con PKU han sido tratados con los precursores de 45 neurotransmisores tirosina y triptófano (Lou, “Large Doses of Tr y otophan and Tyrosine as Potential Therapeutic Alternative to Dietar y Phenylalanine Restriction in Phenylketonuria”, Lancet, 2:150-151 (1983) ) . Para reducir la entrada de Phe en el cerebro, se administró a pacientes de más edad aquejados de PKU un suplemento de aminoácidos neutros de cadena ramificada que contenía valina, isoleucina y leucina (Berr y et al., “Valine, Isoleucine and Leucine. A New Treatment for Phenylketonuria”. Am. J. Dis. Child., 144:539-543 (1990) (“Berr y ) ) , quien informó

una mejoría importante en déficits de comportamiento. En la publicación de Kaufman, se propuso que la adición de los precursores de neurotransmisores, tirosina y triptófano, al suplemento de Berr y podría conducir a una mejoría aun mayor. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos dietéticos con suplementos de aminoácidos ha sido objeto de controversia.

La tirosinemia es otro ejemplo de una afección que puede atribuirse a un trastorno del metabolismo de aminoácidos 55 particulares. Más especialmente, la tirosinemia es un trastorno ocasionado por un defecto en la enzima terminal del camino metabólico de la tirosina, que conduce a la acumulación de acetoacetato de fumarilo, que convierte en succinilacetona, que se acumula y es tóxica para el hígado. La tirosinemia está asociada con fallo hepático, enfermedades hepáticas y hepatocarcinoma. El trasplante de hígado puede restaurar la actividad enzimática normal para el camino metabólico de la tirosina y se utiliza en casos avanzados. No obstante, esta es una terapia difícil y costosa. Otra terapia empleada actualmente para el tratamiento de la tirosinemia incluye un doble enfoque : (i) el uso de un nuevo inhibidor de la tirosina hidroxilasa, NTBC, ( (2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona) , que evita la formación de succinilacetona; y (ii) una dieta baja tanto en tirosina como en fenilalanina, ambas, para regular

la cantidad de tirosina que debe ser metabolizada. Sin embargo, cuestiones de seguridad con respecto al NTBC no han obtenido respuesta hasta la fecha, y la restricción dietética de tirosina y fenilalanina depende del conocimiento y la obediencia del paciente, lo que, como se ha mencionado anteriormente, puede ser problemático, especialmente en adolescentes y adultos La alcaptonuria es otro ejemplo de una afección que puede atribuirse a un trastorno del metabolismo de aminoácidos particulares. Los tratamientos terapéuticos actuales comprenden la restricción en la dieta de la ingestión de fenilalanina y tirosina, para reducir la acumulación del metabolito, ácido homogentísico. Algunos pacientes toman NTBC y vitamina C para reducir los agregados de ácido homogentísico. Sin embargo, cuestiones de seguridad referentes al NTBC no han tenido respuesta hasta la fecha, y la restricción en la dieta de tirosina y fenilalanina depende del conocimiento y de la obediencia del paciente, lo que, como se ha indicado anteriormente,

puede ser problemático.

La homocistinuria es otro ejemplo de una afección que puede ser atribuida a un trastorno del metabolismo de aminoácidos particulares. Los pacientes con esta afección siguen frecuentemente una dieta restringida en metionina. No obstante, la restricción de metionina en la dieta depende del conocimiento y la obediencia del paciente, lo que, como se ha mencionado anteriormente, puede ser problemático.

Algunas afecciones pueden atribuirse a trastornos metabólicos que afectan al metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (”BCAAs”) , tales como leucina, isoleucina y valina. La leucina, la isoleucina y la valina son aminoácidos esenciales que deben ser obtenidos de las proteínas dietéticas. Un defecto en una de las etapas de un camino metabólico de varias etapas que convierta los BCAAs en energía, da como resultado la acumulación en niveles tóxicos de un metabolito intermedio del BCAA, lo que ocasiona enfermedad. Este es un grupo grande de enfermedades que comprende, por ejemplo, la enfermedad urinaria del jarabe de arce (“MSUD”) , la acidemia isovalérica, la acidemia metilmalónica y la acidemia propiónica. Estas enfermedades son tratadas con fórmulas... [Seguir leyendo]

1. Uso de un suplemento de LNAA que comprende por 600 mg de suplemento de LNAA

, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 290 mg de Tyr; de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg de Trp;

de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de Met; de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de iLeu; de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Threo; de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Val; de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 200 mg de Leu;

de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de His; de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg de Arg; y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de Lys,

cuyo suplemento, además, está sustancialmente exento de fenilalanina, para preparar un medicamento para tratar mediante administración enteral a un paciente aquejado de fenilcetonuria y/o fenilalanemia, por supresión en el

paciente del transporte de Phe desde el tracto gastrointestinal a la sangre, en donde el suplemento se administra en una sola dosis oral de 100 a 10.000 mg por kg de peso del paciente.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde el suplemento se administra en una sola dosis oral de 200 a 10.000 mg por kg de peso del paciente.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el suplemento se administra en una sola dosis oral 20 de 500 a 10.000 mg por kg de peso del paciente.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el suplemento se administra en una sola dosis oral de 200 a 2000 mg por kg de peso del paciente.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el suplemento se administra en una sola dosis oral de 500 a 1000 mg por kg de peso del paciente.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se administra sustancialmente a la hora de comer.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento comprende vitaminas, minerales y excipientes.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el medicamento es una forma farmacéutica 30 adecuada para administración oral.

9. Uso según la reivindicación 8, en donde el medicamento es un comprimido, un polvo dispersable, gránulos, una cápsula, una suspensión, un jarabe o un elixir.