Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos.

Un compuesto de fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto,

una sal del tautómero, una mezcla del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, el tautómero, la sal del compuesto, la sal del tautómero o la mezcla para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos, en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec), BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva), geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787), o

para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos,

en el que el compuesto de fórmula II tiene la siguiente fórmula:

en la que R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, grupo piperazinilo o grupo morfolinilo.

Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos Campo de la invención Esta invención pertenece generalmente a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos, los usos correspondientes también se reivindican. Más específicamente, la invención pertenece a compuestos de bencimidazolil quinolinona sustituidos por 4-amino tales como compuestos 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona de fórmula II y formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos y pacientes con cáncer resistente a los fármacos.

Antecedentes de la invención Una variedad de compuestos y composiciones químicas ha sido reportada como que tiene actividad contra uno o más receptores de tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial (VEGF-RTK) . Ejemplos incluyen derivados de quinolina tales como los descritos en WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase, por ejemplo WO 01/55114) , compuestos antisentido (véase, por ejemplo WO 01/52904) , peptidomiméticos (véase, por ejemplo WO 01/52875) , derivados de quinazolina (véase, por ejemplo Patente EUA No. 6, 258, 951) anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo EP 1 086 705 A1) , varios 5, 10, 15, 20-tetraaril-porfirinas y 5, 10, 15-triaril-corroles (véase, por ejemplo WO 00/27379) , derivados de ácido heterocíclico alcanosulfónico y alcano carboxílicos (véase, por ejemplo DE19841985) , derivados de oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo WO 99/10349) , derivados 1, 4-diazaantracina (véase, por ejemplo Patente EUA No. 5, 763, 441) , y derivados de cinolina (véase, por ejemplo WO 97/34876) , y varios compuestos indazol (véase, por ejemplo WO 01/02369 y WO 01/53268) .

La síntesis de derivados de 4-hidroxi quinolona y 4-hidroxi de quinolina se describe en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. ha descrito la síntesis de 3- (bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995) ; Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets también ha descrito la síntesis, actividad anticonvulsiva y antitiroidea de otras 4-hidroxi quinolonas y análogos tio tales como 1H-2-oxo-3- (2-bencimidazolil) -4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993) ; Ukrainets, I. et al, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 11051108 (1993) ; Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) .

La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en WO 97/48694. Aquellos compuestos se describen como capaces de unir a los receptores de la hormona nuclear y son útiles para la estimulación de la proliferación de osteoblasto y crecimiento del hueso. Los compuestos también se describen como siendo útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor de la hormona nuclear.

Se describen en WO 92/18483 varios derivados de quinolina en los cuales el anillo de benceno de la quinolina se sustituye con un grupo de azufre. Se describen estos compuestos como siendo útiles en las formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.

Se han descrito derivados de quinolona y coumarina como que tienen uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas a las formulaciones médicas y farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de los derivados de quinolona para el uso en las composiciones fotopolimerizables o para las propiedades luminescentes incluyen: Patente EUA No. 5, 801, 212 emitidas a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.

Un gran número de los compuestos de quinolinona sustituidos que incluyen compuestos de bencimidazolil quinolinona y compuestos de bencimidazolil quinolinona sustituidos por 4-amino tales como 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]-quinolin-2 (1H) -ona han sido recientemente descritos en las referencias tales como WO 02/22598 y WO 2004/043389. Tales compuestos se describen como que inhiben VEGF-RTKs. Tales compuestos también se describen en las solicitudes de patente de los Estados Unidos publicadas U.S. 2002/0107392 y U.S. 2003/0028018 y Patente EUA Nos. 6, 605, 617, 6, 774, 237, y 6, 762, 194. Compuestos Heterocíclicos relacionados a bencimidazolil quinolinonas se han descrito recientemente en WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, y Patente EUA No. 6, 756, 383. Otros de tales compuestos se describen junto con nuevos usos de tales compuestos que inhiben serina/treonina cinasas y tirosina cinasas se describen en WO 2004/018419, y U.S. 2004/0092535, presentadas el 19 de agosto del 2003, y que reclama la prioridad de cada una de las siguientes solicitudes provisionales: Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/405, 729 presentada el 23 de agosto del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/426, 107 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/426, 226 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/426, 282 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/428, 210 presentada el 21 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/460, 327 presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/460, 493 presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/478, 916 presentada el 16 de junio del 2003; y Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/484, 048 presentada el 1 de julio del 2003. Aún otros compuestos, método para su síntesis, sales de ácido láctico de los mismos, y usos de los mismos se describen en las siguientes solicitudes de patentes presentadas el 5 de noviembre del 2004: Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/983, 174 (US 7, 825, 132) , Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/982, 757; y Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/982, 5423.

El documento US 2004/092535 describe métodos de inhibición de varias enzimas y de tratamiento de varios estados que incluyen administrar a un sujeto un compuesto de estructura I o IB, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero.

Diversos compuestos novedosos han sido recientemente encontrados útiles en el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, Gleevec® (mesilato de imatinib) es un compuesto que ha mostrado recientemente actividad significante en un número de cánceres diferentes. Gleevec se hizo primero disponible para pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (CML) en mayo del 2001. De acuerdo al sitio web de Novartis, Gleevec se indica para el tratamiento de pacientes adultos recientemente diagnosticados con cromosoma Philadelphia-positivo (Ph+) CML en fase crónica. Se limita el seguimiento. Gleevec también se indica para el tratamiento de pacientes con pH+ CML en crisis blástica, fase acelerada, o en fase crónica después del fallo de la terapia de interferón-alfa. Gleevec también se indica para el tratamiento de pacientes pediátricos con fase crónica pH+ CML cuya enfermedad ha recurrido después del transplante de célula madre o los que son resistentes en la terapia de interferón-alfa. Gleevec ha sido aprobado para el uso en pacientes con otros cánceres tales como Tumores Estromales Gastrointestinal (GIST) . Por ejemplo, el 1 de febrero del 2002, la aprobación de Novartis otorgada por FDA de Gleevec para el tratamiento de pacientes con GIST maligno no extraíble y/o metastático KIT (CD117) positivo.

Otros nuevos fármacos experimentales que actualmente están siendo probados para la eficiencia en el tratamiento de cáncer incluyen BAY43-9006 (sorafenib) y brostalicina. Se le ha otorgado a BAY 43-9006 el estado de fármaco huérfano para el tratamiento de carcinoma de célula renal por la Administración de Alimentos y Fármacos de los estados Unidos (FDA) . Está siendo evaluada BAT 43-9006 para el tratamiento de carcinoma de célula renal metastática, una forma avanzada de cáncer de riñón. Una designación similar ha sido otorgada en la Unión Europea por el Comité para los productos Medicinales Huérfanos (COMP) de la Agencia de Medicinas Europea (EMEA) . BAY43-9006 es una cinasa RAF novedosa e inhibidor VEGFR que se pretenden para prevenir el crecimiento del tumor combinando dos actividades anticancerígenas: inhibición de proliferación celular tumoral y angiogénesis tumoral. brostalicina (PNU-166196) es una α-bromoacrílica sintética, ligante de hendidura menor de ADN de segunda generación estructuralmente relacionada a distamicina A, actualmente en pruebas de Fase II... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, una mezcla del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, el tautómero, la sal del compuesto, la sal del tautómero o la mezcla para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos, en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva) , geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787) , o para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos,

en el que el compuesto de fórmula II tiene la siguiente fórmula:

en la que R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, grupo piperazinilo o grupo morfolinilo.

2. Un compuesto de fórmula II tal como se define en la reivindicación 1, un tautómero del compuesto, una sal del

compuesto, una sal del tautómero, una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica del compuesto, el tautómero, la sal del compuesto, la sal del tautómero, o la mezcla para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos, en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva) , geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787) , o para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos,

en el que el compuesto se administra conjuntamente con un fármaco anti-cáncer seleccionado de mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, lenalidomida (Revlimid) , talidomida (Thalomid) , docetaxel (Taxotere) , erlotinib (Tarceva) , vatalinib (PTK-787) , VEGF-trap, fenretidina, bortezomib, bevacizumab (Avastin) , pertuzumab, y/o rituximab.

3. Uso de un compuesto de fórmula II tal como se define en la reivindicación 1, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar cáncer resistente a los fármacos, en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva) , geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787) , o para tratar cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos.

4. Uso de un compuesto de fórmula II tal como se define en la reivindicación 1, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar cáncer resistente a los fármacos, en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de 35 imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva) , geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787) , o para tratar cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos, en el que el compuesto se administra conjuntamente con un fármaco anti-cáncer seleccionado de mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, lenalidomida (Revlimid) , talidomida (Thalomid) , docetaxel (Taxotere) , erlotinib (Tarceva) , vatalinib (PTK-787) , VEGF-trap, fenretidina,

bortezomib, bevacizumab (Avastin) , pertuzumab, y/o rituximab.

5. Una composición terapéutica, que comprende: un fármaco anti-cáncer y un compuesto de fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos en el que el cáncer resistente a los fármacos es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006, brostalicina, erlotinib (Tarceva) , geftinib (Iressa) o vatalanib (PTK-787) , o para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a los fármacos inhibiendo una cinasa seleccionada de ABL (T315l) o FLT3 (D835Y) en un paciente con cáncer resistente a los fármacos.

6. La composición terapéutica de la reivindicación 5 para su uso de la reivindicación 5, en la que el fármaco anticáncer y el compuesto, el tautómero, la sal del compuesto, la sal del tautómero o la mezcla se proporcionan como una composición individual o separada como partes de un equipo.

7. La composición terapéutica de la reivindicación 5 para su uso de la reivindicación 5, en la que el fármaco anticáncer es mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY43-9006 o brostalicina.

8. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de las reivindicaciones 5, 6 ó 7 para el uso de las reivindicaciones 5, 6 ó 7en el que R7 es un grupo N-alquil piperazinilo sustituido o no sustituido.

9. El compuesto, la composición farmacéutica, el uso o la composición terapéutica de la reivindicación 8 para el uso de la reivindicación 8, en el que el grupo alquilo del N-alquil piperazinilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono.

10. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula III:

11. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la sal es una sal de ácido láctico.

12. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el cáncer es resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) , BAY439006 o brostalicina.

13. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2 o el uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto, el tautómero, la sal del compuesto, la sal del tautómero, la mezcla, o la composición farmacéutica se administra después de que se haya administrado el fármaco anti-cáncer, antes de que se haya administrado el fármaco anti-cáncer o al mismo tiempo de que se hayan administrado algunos de los fármacos anti-cáncer.

14. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de la reivindicación 5 para su uso de la reivindicación 5, en el que el cáncer resistente a los fármacos se selecciona de tumor estromal gastrointestinal, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, carcinoma de célula renal, cáncer de pulmón de células no pequeñas o síndrome hipereosinofílico (HIS) .

15. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el cáncer resistente a los fármacos es tumor estromal gastrointestinal.

16. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2 para el uso de la reivindicación 1 ó 2, el uso de la reivindicación 3 ó 4 o la composición terapéutica de la reivindicación 5 para su uso de la reivindicación 5, en el que el cáncer resistente a los fármacos es uno seleccionado de cáncer de próstata, cáncer renal, tumor estromal gastrointestinal, sarcoma, cáncer colorectal, cáncer del seno, cáncer de la parótida, cáncer gástrico, melanoma, cáncer del esófago, NET cáncer (sinonasal) , cáncer de colon, cáncer de ovario, o cáncer del hígado.