Métodos para preparar copolímeros de ciclodextrina lineales.

Un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal hidrosoluble,

en el que el copolímero tieneun esqueleto polimérico lineal, incluyendo dicho copolímero una pluralidad de restos monoméricos de ciclodextrina yrestos ligadores en el esqueleto polimérico lineal, en el que, a menos que el resto monomérico de ciclodextrina o elresto ligador esté presente en el extremo de una cadena polimérica, cada uno de los restos monoméricos deciclodextrina está unido con dos de los restos ligadores y cada uno de los restos ligadores liga covalentemente dosrestos monoméricos de ciclodextrina; y en el que los restos monoméricos de ciclodextrina están no sustituidos osustituidos con grupos que no interfieren con la copolimerización con el resto ligador y

en el que los restos ligadores comprenden un grupo polietilenglicol o un grupo que tiene la siguiente estructura -SCH2CH2NHC(NH2

+)(CH2)xC(NH2

+)NHCH2CH2S-, en el que x≥ 1 a 50;

en el que el método comprende:

proporcionar un precursor monomérico de ciclodextrina diaminado y

copolimerizar el precursor monomérico de ciclodextrina diaminado con un precursor de ligador que contiene almenos dos grupos funcionales a través de los cuales puede conseguirse un ligamiento con el precursormonomérico de ciclodextrina.

Métodos para preparar copolímeros de ciclodextrina lineales La invención se refiere métodos de preparación de copolímeros de ciclodextrina lineales hidrosolubles y copolímeros de ciclodextrina hidrosolubles lineales oxidados.

Las ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos que contienen unidades de D (+) -glucopiranosa de origen natural con ligamiento a- (1, 4) . Las ciclodextrinas más comunes son las alfa (a) -ciclodextrinas, beta (º) -ciclodextrinas y gamma (y) -ciclodextrinas que contienen, respectivamente, 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa. Estructuralmente, la naturaleza cíclica de la ciclodextrina forma un toro o forma de tipo rosquilla que tiene una cavidad interna apolar o hidrofóbica, estando situados los grupos hidroxilo secundarios en un lado del toro de ciclodextrina y estando situados los grupos hidroxilo primarios en el otro. Por tanto, usando (º) -ciclodextrina como ejemplo, a menudo se representa la ciclodextrina esquemáticamente como sigue:

El lado en el que están localizados los grupos hidroxilo secundarios tiene un diámetro mayor que el lado en el que están localizados los grupos hidroxilo primarios. La naturaleza hidrofóbica de la cavidad interna de la ciclodextrina permite la inclusión de una variedad de compuestos (Comprehensive Supramolecular Chemistr y , volumen 3, J.L. Atwood et al., ed., Pergamon Press (1996) ; T. Cserhati, Analytical Biochemistr y , 225: 328-332 (1995) ; Husain et al., Applied Spectroscopy, 46: 652-658 (1992) ; documento FR 2665169) .

Las ciclodextrinas se han usado como vehículo de suministro de diversos compuestos terapéuticos mediante la formación de complejos de inclusión con diversos fármacos que pueden ajustarse a la cavidad hidrofóbica de la 20 ciclodextrina o mediante la formación de complejos de asociación no covalentes con otras moléculas biológicamente activas tales como oligonucleótidos y derivados de los mismos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.727.064 describe preparaciones farmacéuticas consistentes en un fármaco con hidrosolubilidad sustancialmente baja y una mezcla basada en ciclodextrina amoría hidrosoluble. El fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla. En la patente de EE.UU. 5.691.316, se describe un sistema de suministro celular de ciclodextrina para oligonucleótidos. En dicho sistema, se compleja no covalentemente un oligonucleótido con una ciclodextrina o, como alternativa, el oligonucleótido puede unirse covalentemente con adamantina que, a su vez, está asociada no covalentemente con una ciclodextrina.

Son también conocidos en la materia diversos polímeros que contienen ciclodextrina y métodos para su preparación (Comprehensive Supramolecular Chemistr y , volumen 3, J.L. Atwood et aI., ed., Pergamon Press (1996) ) . Se 30 describe un proceso para producir un polímero que contiene ciclodextrina inmovilizada en la patente de EE.UU.

5.608.015. Según el proceso, se hace reaccionar un derivado de ciclodextrina con un monómero de haluro de ácido de un ácido a, º-insaturado o derivado del mismo que tiene un grupo isocianato terminal o un derivado del mismo. El derivado de ciclodextrina se obtiene haciendo reaccionar ciclodextrina con compuestos tales como haluros de carbonilo y anhídridos de ácido. El polímero resultante contiene unidades de ciclodextrina como cadenas laterales que parten de una cadena principal polimérica lineal.

La patente de EE.UU. 5.276.088 describe un método de síntesis de polímeros de ciclodextrina haciendo reaccionar poli (alcohol vinílico) o celulosa o derivados de los mismos con derivados de ciclodextrina o mediante copolimerización de un derivado de ciclodextrina con acetato de etilo o metacrilato de metilo. De nuevo, el polímero de ciclodextrina resultante contiene un resto ciclodextrina como resto pendiente que parte de la cadena principal del

polímero.

Se describe en el documento WO 96/09073 A1 un ensamblaje polimérico medicinal biodegradable con estructura supramolecular. El ensamblaje comprende una serie de compuestos cíclicos portadores de fármaco preparados uniendo un fármaco a una a, o y-ciclodextrina y eslabonando entonces los compuestos de fármaco/ciclodextrina a lo largo de un polímero lineal con los restos biodegradables unidos a ambos extremos del polímero. Dicho ensamblaje es capaz, según los informes, de liberar un fármaco en respuesta a una biodegradación específica que ocurre en una enfermedad. Estos ensamblajes se designan comúnmente como polímeros de ciclodextrina “de tipo collar”.

Se describen en el documento JP 58167613 polímeros de ciclodextrina en que el resto ciclodextrina es parte de la cadena principal y no un resto pendiente a partir de la cadena principal y un método para su preparación, y se obtienen haciendo reaccionar una ciclodextrina con un compuesto diepoxídico de manera aleatoria. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de polímeros que contienen ciclodextrina lineales.

Esta invención responde a esta necesidad al proporcionar un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal hidrosoluble que comprende:

proporcionar un precursor monomérico de ciclodextrina diaminado y

copolimerizar el precursor monomérico de ciclodextrina diaminado con un precursor de ligador que contiene al menos dos grupos funcionales mediante los cuales puede conseguirse un ligamiento con el precursor monomérico de ciclodextrina, en el que los restos ligadores comprenden un grupo polietilenglicol o un grupo que tiene la siguiente estructura: -SCH2CH2NHC (NH2+) (CH2) xC (NH2+) NHCH2CH2S-, en el que x= 1 a 50.

El copolímero de ciclodextrina lineal puede tener una unidad repetida de fórmula Ia, Ib o una combinación de las mismas:

Un método posible implica yodar un precursor monomérico de ciclodextrina formando un precursor monomérico de ciclodextrina diyodado, aminar el precursor monomérico de ciclodextrina diyodado formando un precursor monomérico de ciclodextrina diaminado y copolimerizar entonces el precursor monomérico de ciclodextrina diaminado con dicho precursor de ligador, produciendo el copolímero de ciclodextrina lineal.

El copolímero de ciclodextrina lineal oxidado como se define anteriormente puede ser un copolímero de ciclodextrina lineal que contiene al menos un resto de ciclodextrina oxidado de fórmula VIa o VIb:

Cada resto de ciclodextrina de un copolímero de ciclodextrina lineal puede oxidarse de modo que forme un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado que tiene una unidad repetida de fórmula VIa, VIb o una combinación de 5 las mismas.

Se describe también un método para la preparación de un copolímero de ciclodextrina lineal o copolímero de ciclodextrina lineal oxidado reticulado con otro polímero que implica hacer reaccionar un copolímero de ciclodextrina lineal o lineal oxidado con un polímero en presencia de un agente de reticulación.

La invención proporciona adicionalmente un método para unir un copolímero de ciclodextrina lineal o copolímero de 10 ciclodextrina lineal oxidado que tiene al menos un ligando unido al copolímero de ciclodextrina. El ligando puede estar unido al resto monomérico de ciclodextrina o al resto comonomérico del copolímero.

Un copolímero de ciclodextrina lineal es un polímero que contiene restos monoméricos de ciclodextrina como parte integral de su esqueleto polimérico. Anteriormente, los restos de ciclodextrina no eran parte de la cadena principal polimérica, si no que estaban unidos partiendo del esqueleto polimérico como restos pendientes. Según la invención,

un copolímero de ciclodextrina lineal puede tener una unidad repetida de fórmula Ia, Ib o una combinación de las mismas:

En la fórmula Ia y Ib, C es un resto monomérico de ciclodextrina sustituido o no sustituido y A es un resto ligador unido, concretamente unido covalentemente, al resto monomérico de ciclodextrina C. La polimerización de un precursor monomérico de ciclodextrina con un precursor de ligador da como resultado un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención. En un copolímero de ciclodextrina lineal individual de la invención, el resto monomérico de ciclodextrina puede ser el mismo o diferente e, igualmente, el resto ligador puede ser el mismo o diferente.

El precursor monomérico de ciclodextrina puede ser cualquier ciclodextrina o derivado de la misma conocida en la materia. Como se discute anteriormente, una ciclodextrina se define como un polisacárido cíclico que contiene lo 10 más comúnmente de 6 a 8 unidades de D (+) -glucopiranosa con un ligamiento a- (1, 4) . Preferiblemente, el precursor monomérico de ciclodextrina es una ciclodextrina que tiene 6, 7 y 8 unidades de de glucosa, concretamente, respectivamente... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal hidrosoluble, en el que el copolímero tiene un esqueleto polimérico lineal, incluyendo dicho copolímero una pluralidad de restos monoméricos de ciclodextrina y restos ligadores en el esqueleto polimérico lineal, en el que, a menos que el resto monomérico de ciclodextrina o el

resto ligador esté presente en el extremo de una cadena polimérica, cada uno de los restos monoméricos de ciclodextrina está unido con dos de los restos ligadores y cada uno de los restos ligadores liga covalentemente dos restos monoméricos de ciclodextrina; y en el que los restos monoméricos de ciclodextrina están no sustituidos o sustituidos con grupos que no interfieren con la copolimerización con el resto ligador y

en el que los restos ligadores comprenden un grupo polietilenglicol o un grupo que tiene la siguiente estructura 10 SCH2CH2NHC (NH2+) (CH2) xC (NH2+) NHCH2CH2S-, en el que x= 1 a 50;

en el que el método comprende:

proporcionar un precursor monomérico de ciclodextrina diaminado y

copolimerizar el precursor monomérico de ciclodextrina diaminado con un precursor de ligador que contiene al menos dos grupos funcionales a través de los cuales puede conseguirse un ligamiento con el precursor 15 monomérico de ciclodextrina.

2. El método de la reivindicación 1, en el que los restos monoméricos de ciclodextrina son iguales o diferentes en todo el polímero.

3. El método de la reivindicación 1, que comprende unidades repetidas de fórmula Ia, Ib o Ic o una combinación de las mismas:

en las que C es un resto monomérico de ciclodextrina sustituido o no sustituido y A es un resto ligador unido al resto monomérico de ciclodextrina C.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los restos monoméricos de ciclodextrina son a, ºo y-ciclodextrina o una combinación de las mismas.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los restos monoméricos de ciclodextrina se seleccionan independientemente de: 6A, 6B-desoxi-a-ciclodextrina, 6A, 6C-desoxi-a-ciclodextrina, 6A, 6D-desoxi-aciclodextrina, 6A, 6B-desoxi-º-ciclodextrina, 6A, 6C-desoxi-º-ciclodextrina, 6A, 6D-desoxi-º-ciclodextrina, 6A, 6B-desoxi-yciclodextrina, 6A, 6C-desoxi-y-ciclodextrina, 6A, 6D-desoxi-y-ciclodextrina y 6A, 6E-desoxi-y-ciclodextrina.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el resto monomérico de ciclodextrina tiene 30 la fórmula general (III) :

en la que p= 5-7.

7. El método de la reivindicación 6, en el que los restos monoméricos de ciclodextrina se seleccionan independientemente de 2A, 3A-desoxi-2A, 3A-dihidro-a-ciclodextrina, 2A, 3A-desoxi-2A, 3A-dihidro-º-ciclodextrina y 2A, 3A5 desoxi-2A, 3A-dihidro-y-ciclodextrina.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el resto ligador es biodegradable o lábil ante ácidos.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el copolímero de ciclodextrina está reticulado con un polímero.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que al menos un ligando está unido al copolímero de ciclodextrina lineal.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos un resto monomérico de ciclodextrina está oxidado.

12. El método de la reivindicación 11, en el que sustancialmente todos los restos monoméricos de ciclodextrina 15 están oxidados.

13. El método de la reivindicación 12, en el que todos los restos monoméricos de ciclodextrina están oxidados.