Método para tratar el cáncer utilizando un agente anticanceroso combinado.

Una composición farmacéutica que comprende bromuro de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,

9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento del cáncer en una terapia combinada que comprende el uso de

i) rituximab, o

ii) una terapia combinada seleccionada entre R-ICE que consiste en rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, y R-DHAP que consiste en rituximab, citarabina y cisplatino como agentes anticancerosos.

Método para tratar el cáncer utilizando un agente anticanceroso combinado.

Campo Técnico La presente invención se refiere a un medicamento, especialmente a una composición farmacéutica que comprende bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io como ingrediente activo para el tratamiento del cáncer en una terapia combinada con uno o más agentes anticancerosos distintos.

TÉCNICA ANTERIOR

La survivina es un miembro de la familia de proteínas IAP (Inhibidoras de la Apoptosis) , y se expresa sumamente en todos los tipos de tumores primarios. La survivina no es detectable en la mayor parte de los tejidos diferenciados normales, pero está presente en placenta normal, testículo, y células que se dividen rápidamente tales como células pluripotenciales de médula ósea CD34+. La expresión elevada de survivina en los tumores se corresponde con una escasa supervivencia entre pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) [Ref. 1]. La supresión de la survivina induce la muerte de las células tumorales y vuelve las células sensibles a la regulación del ciclo celular normal [Ref. 2 - Ref. 4]. Dada su expresión preferente en células tumorales, su capacidad para bloquear la apoptosis y regular la proliferación de las células cancerosas, y su correlación con la escasa supervivencia, la survivina destaca como una nueva diana putativa para la terapia del cáncer. Se ha informado de que se ha demostrado que la regulación a la baja de la expresión de la survivina por el ARN antisentido o ARNip de la survivina sensibiliza las células tumorales frente a diferentes fármacos anticancerosos [Ref. 7 - Ref. 13].

Los derivados de imidazolio condensados fusionados que se espera que sean candidatos para agentes antitumorales que tienen una buena actividad antitumoral, una baja toxicidad y amplios márgenes de seguridad se describen en Publicaciones Internacionales [Ref. 5 y Ref. 6]. Concretamente, el bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io (en adelante YM155) , mostrado por la siguiente fórmula, es un compuesto que se espera que sea útil como agente antitumoral, debido a que tiene una buena actividad inhibidora del crecimiento tumoral in vivo y una baja toxicidad.

YM155 es el primer compuesto encontrado que suprime específicamente la survivina y tiene potentes actividades antitumorales en modelos experimentales de xenoinjerto de cáncer de próstata refractario a tratamiento hormonal humano (CPRH) [Ref. 14], modelos de xenoinjerto de CPCNP humano [Ref. 15], y en pacientes con tumores sólidos y linfoma no Hodgkin avanzados (LNH) [Ref. 16 y Ref. 17]. YM155 mostró una actividad antitumoral dependiente del tiempo, y una infusión continua de 7 días de YM155 indujo una regresión tumoral en el modelo de xenoinjerto de CPCNP [Ref. 15]. YM155 causó pocos efectos secundarios, p. ej., disminución del peso corporal y toxicidades hematológicas que se observan frecuentemente en el tratamiento con paclitaxel, cisplatino y doxorrubicina [Ref. 16 y Ref. 17]. Kita et al. (Annual Meeting of the Japan Cancer Association Kiji, Vol. 65, página 496, 2006) indican que YM155 ejerce una elevada actividad anti-cancerosa en una línea celular de cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal humano (CPRH) PC-3. Nakahara et al. (Annual Meeting of the Japan Cancer Association Kiji, Vol. 65, páginas 495-6, 2006) describen que YM155 suprime la expresión de la survivina en PC-3, sin ninguna influencia sobre los otros miembros de IAP o la expresión de BD-2, e induce la muerte celular de una manera dependiente de la dosis. Yamanaka et al. (Annual Meeting of the Japan Cancer Association Kiji, Vol. 65, página 496, 2006) describen que YM155 suprime la expresión de la survivina en un modelo tumoral, e induce una evidente muerte celular. Kazuhiko Nakagawa, Report of Shared Scientific Research Subvencionado por el Ministerio de Salud y Trabajo (para el Third General Anti-Cancer Strategic Research Project) , 2006, Nen 4 Gatsu, páginas 29 a 30, describen la evaluación del tratamiento del cáncer de pulmón. El documento describe dos estudios. El primero indica que cuando la expresión del gen de la survivina era suprimida utilizando ARNip de survivina, se suprimía el crecimiento celular y se potenciaban la sensibilidad a la adriamicina y la sensibilidad a ultravioleta. El segundo estudio es un estudio de fase clínica I para una única preparación de YM155. Clinical Science Symposio Slides: Dario C. Altieri, MD, Triggering Cell Death by Targeting TRAIL Receptor and Survivin, 2006 ASCO Annual Meeting comenta una prueba clínica de Fase I de YM155 e indica que YM155 es el primer antagonista de survivina de molécula pequeña.

En el documento JP2003128548 se describen composiciones que incluyen 3- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-1- (2pirazinilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io para el tratamiento de tumores sólidos y linfomas, concretamente cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y similares.

En general, existe un límite para la eficacia de la quimioterapia para tumores, concretamente tumores malignos, cuando un agente anticanceroso se administra solo, a la vista de las reacciones adversas, y es bastante raro lograr un efecto anticanceroso suficiente. En la práctica clínica, por consiguiente, se ha empleado una terapia combinada de múltiples fármacos en la que se utilizan 2 o más especies combinadas de fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción. Por medio de la terapia combinada, se pretende la reducción de las reacciones adversas del fármaco y la potenciación de la actividad anticancerosa combinando agentes anticancerosos que tienen diferentes mecanismos de acción, incluyendo 1) la reducción de la población de células no sensibles, 2) la prevención o el retraso de la aparición de resistencia a los fármacos, y 3) la dispersión de la toxicidad por medio de una combinación de fármacos que tienen diferentes toxicidades. Con la terapia combinada, sin embargo, una combinación al azar de agentes anticancerosos que tienen diferentes mecanismos de acción no proporciona necesariamente un efecto de potenciación de las actividades anticancerosas. De este modo, se han llevado a cabo estudios para obtener una combinación de agentes anticancerosos que tienen una acción anticancerosa mucho más elevada. Los fármacos combinables representativos incluyen, por ejemplo, cisplatino y gemcitabina así como carboplatino y paclitaxel, que se conocen como una terapia combinada estándar para el cáncer de pulmón [Ref. 18 y Ref. 19]. Un estudio de fase II aleatorizado de terapias combinadas, R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido) y R-DHAP (rituximab, cisplatino, Citarabina (ara-C) y dexametasona) está en curso en pacientes con linfoma (LCBGD) [Ref. 20, 21 y 22]. Sasaki et al., Ikaku no Ayami, vol. 164/No.5, páginas 251-254 (1993) describen una combinación de fármacos para intensificar el efecto del 5-FU (5-fluorouracilo) en el tratamiento del cáncer. En el documento WO 2004/069274 se describe el uso de un antagonista de citoquina para la supresión de la expresión de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) , incluyendo la survivina. El antagonista de citoquina se puede utilizar combinado con compuestos activos incluyendo cisplatino, paclitaxel, gemcitabina, Docetaxel o doxorrubicina. En el documento WO 2005/042030 se describe que se puede administrar un oligómero de nucleobases antisentido de IAP incluyendo survivina combinado con diferentes agentes quimioterapéuticos, por ejemplo dacarbazina, cisplatino, gemcitabina, irinotecan, doxorrubicina, paclitaxel, Docetaxel, rituximab y vinorelbina. En el documento JP 2003-521913 se describe un antisentido dirigido a la survivina y las terapias combinadas de la misma con agentes anti-cancerosos tales como dacarbazina, cisplatino, gemcitabina, irinotecan, doxorrubicina y paclitaxel.

REFERENCIAS

1. 1. Monzo M, et al., J Clin Oncol 1999; 17:2100-4.

2. 2. Giodini A, et al., Cancer Res 2002; 62:2462-7.

3. 3. Mesri M, et al., Am J Pathol 2001; 158:1757-65.

4. 4. Yamamoto T, et al., Med Electron Microsc 2001; 34:207-12.

5. 5. Folletos de la Publicación Internacional 01/60803

6. 6. Folletos de la Publicación Internacional 2004/092160

7. 7. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2005 Sep; 8 (5) :455-8

8. 8. Cancer Lett. 2006 Feb 8; 232 (2) :243-54

9. 9. Blood. 2006 Feb 15; 107 (4) :1555-63. Epub 2005 Oct 27

10. 10. Int. J. Cancer: 118, 812-20 (2006)

11. 11. J... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) 4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento del cáncer en una terapia combinada que comprende el uso de i) rituximab, o ii) una terapia combinada seleccionada entre R-ICE que consiste en rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, y R-DHAP que consiste en rituximab, citarabina y cisplatino como agentes anticancerosos.

2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación1, en donde la terapia combinada comprende el uso de rituximab.

3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación1, en donde la terapia combinada comprende el uso de una terapia combinada seleccionada entre R-ICE y R-DHAP.

4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación3, en donde la terapia combinada comprende el uso de una terapia combinada con R-ICE.

5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación2 o 3, en donde la composición es para su uso en el tratamiento del linfoma.

6. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición es una formulación para la administración de bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io intravenosamente mediante infusión a una dosis de 1 - 10 mg/m2/día continuamente durante un período d.

4. 14 días.

7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la formulación es para la administración de bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3dlimidazol-3-io intravenosamente mediante infusión a una dosis de 3-8 mg/m2/día continuamente durante 7 días, seguido de un descanso del fármaco de 14 días, dependiendo dicho ciclo de administración repetido de las condiciones.

8. El uso de bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-dlimidazol-3-io en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se utiliza en una terapia combinada que comprende el uso de i) rituximab, o ii) una terapia combinada seleccionada entre R-ICE que consiste en rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, y R-DHAP que consiste en rituximab, citarabina y cisplatino como agentes anticancerosos.

9. Un agente para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende como ingrediente activo bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io, en donde el agente es para su uso en una terapia combinada que comprende el uso de i) rituximab, o ii) una terapia combinada seleccionada entre R-ICE que consiste en rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, y R-DHAP que consiste en rituximab, citarabina y cisplatino como agentes anticancerosos.

10. Un potenciador del efecto anticanceroso de i) rituximab, o ii) una terapia combinada seleccionada entre R-ICE que consiste en rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, y R-DHAP que consiste en rituximab, citarabina y cisplatino como agentes anticancerosos, en donde el potenciador comprende bromuro de 1- (2-metoxietil) -2-metil-4, 9-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil) -4, 9-dihidro-1H-nafto[2, 3-d]imidazol-3-io como ingrediente activo.