Método para prevenir la diabetes tipo 1.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2α

-metil-19-nor-20(S)-1α,25-dihidroxivitamina D3para la utilización en la prevención de la diabetes tipo 1 en un sujeto con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, endonde se previene el desarrollo de la diabetes tipo 1 en el sujeto sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

Método para prevenir la diabetes tipo 1

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. nº 61/253.665, presentada el 21 de octubre de 2009.

Declaración relativa al interés del gobierno No aplicable.

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D útiles para prevenir la diabetes tipo 1 y también divulga tecnología relativa a la divulgada en las Solicitudes de Patente de EE.UU. Publicadas nº US 2006/0079490 (pendiente) y 2006/0003973 (abandonada) .

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es un trastorno metabólico que se produce en aproximadamente un cuatro por ciento de los seres humanos. Existen dos tipos de diabetes; la forma no insulinodependiente o "del adulto" (tipo 2) y la forma insulinodependiente o "juvenil" (tipo 1) . Clínicamente, la mayoría de los diabéticos tipo 2 son obesos, con manifestaciones de síntomas clínicos de la enfermedad que habitualmente aparecen en pacientes de más de 40 años. En contraste, los diabéticos tipo 1 habitualmente no tienen sobrepeso con relación a su edad y altura y típicamente exhiben una aparición rápida de la enfermedad a una edad temprana, a menudo antes de los 30 años.

Un tercio de los pacientes con diabetes sufren diabetes tipo 1 (Foster et al., Harrison’s Principles of Internal Medicine, Capítulo 114, pp. 661-678, 10ª Ed., McGraw-Hill, Nueva York) . La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que resulta un estado de hiperglucemia de la destrucción mediada por células T de células ß que secretan insulina en los islotes pancreáticos de Langerhans (Eisenbarth et al., 1986, New Engl. J. Med. 314: 13601368) . La enfermedad se manifiesta como una serie de anormalidades metabólicas inducidas por hormonas que finalmente conducen a complicaciones graves, a largo plazo y debilitantes que implican a varios sistemas orgánicos incluyendo los ojos, los riñones, los nervios y los vasos sanguíneos. Patológicamente, la enfermedad se caracteriza por lesiones de las membranas basales, demostrables bajo microscopía electrónica.

Los diabéticos tipo 1 muestran característicamente insulina en plasma muy baja o no medible con glucagón elevado. Independientemente de cuál sea la etiología exacta, la mayoría de los paciente tipo 1 tienen anticuerpos en circulación dirigidos contra sus propias células pancreáticas, incluyendo anticuerpos contra insulina, contra el citoplasma de células insulares de Langerhans y contra la enzima ácido glutámico descarboxilasa. Una respuesta inmunitaria dirigida específicamente contra las células ß (células productoras de insulina) conduce a la diabetes tipo 1.

Regímenes terapéuticos actuales para la diabetes tipo 1 incluyen modificaciones de la dieta para minimizar la hiperglucemia resultante de la falta de insulina natural, que a su vez es el resultado de las células ß dañadas. La dieta también se modifica con respecto a la administración de insulina para contrarrestar los efectos hipoglucémicos de la hormona. Cualquiera que sea la forma de tratamiento, la administración parenteral de insulina se requiere para todos los diabéticos tipo 1, de ahí el término diabetes "insulinodependiente".

Debido a que la diabetes tipo 1 se manifiesta habitualmente en adolescentes y debido a que el aporte subcutáneo de insulina requiere una estricta autorregulación, el cumplimiento terapéutico es a menudo un problema grave. Para el médico, es difícil regular precisamente las cantidades de insulina necesarias en un momento dado del día del paciente. Por otra parte, es casi imposible regular los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos con insulina parenteral hasta el punto hasta el que se regula la glucosa en sangre en individuos normales.

Así, en las primeras fases del tratamiento de la diabetes tipo 1, los pacientes a menudo tienen hiperglucemias o hipoglucemias debido a que no se conocen la cronología exacta de las inyecciones de insulina y los niveles de insulina necesarios. A medida que el tratamiento avanza, el médico y, de forma más importante, el paciente se ajustan a los hábitos diarios, pero siempre existe el riesgo de cetoacidosis o hipoglucemia.

La patogénesis de la diabetes tipo 1 no se entiende completamente, aunque están disponibles diversos modelos animales para su estudio. Estos incluyen el ratón BB (Nakbookda et al., 1978, Diabetologic 14: 199-207) y el ratón NOD (diabético no obeso, por sus siglas en inglés) en los que la diabetes se desarrolla espontáneamente (Prochazka et al., 1987, Science 237:286) . Estos ratones, especialmente las hembras, son genéticamente sensibles a la diabetes. De forma similar a la afección humana, el ratón NOD exhibe hiperglucemia, poliuria, polidipsia, glucosuria, insulitis y una dependencia de insulina exógena para vivir (Tochino et al., 1987, Crit. Rev. Immunol. 8:4981) . Tales características han hecho del ratón NOD un modelo murino excelente y ampliamente aceptado de la diabetes tipo 1 humana.

La vitamina D es un regulador conocido y potente del metabolismo del calcio y el fósforo. La forma biológicamente activa de la vitamina D, 1α, 25-dihidroxivitamina D3, y su análogo en la serie de los ergocalciferoles, 1α, 25dihidroxivitamina D2, son reguladores muy eficaces de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos (Ostrem et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:2610) . Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1α-hidroxivitamina D3 y 1α-hidroxivitamina D2, que tienen cada uno diversas cadenas laterales homologadas y sus análogos fluorados. Algunos compuestos exhibían diferenciación celular y actividad de regulación del calcio separadas. La fisiología y las acciones moleculares de la vitamina D y sus diversos análogos y metabolitos se analizan en Jones et al., 1998, Physiol. Rev. 78:1193-1231 y DeLuca, 2004, Am J Clin Nutr 80 (supl.) :1689S-1696S.

Otra clase de análogos de la vitamina D, los compuestos de 19-nor-vitamina D, se caracteriza por la sustitución del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19) por dos átomos de hidrógeno. La prueba biológica de los 19-noranálogos (p. ej., 1α, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) demostraba un perfil de actividad selectivo que tiene una gran potencia para inducir la diferenciación celular así como una actividad movilizadora del calcio muy baja. Se han presentado dos métodos sintéticos (Perlman et al., 1990, Tetrahedron Lett. 31:1823; Perlman et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32:7663, y DeLuca et al., Pat. EE.UU. nº 5.086.191) .

La Pat. EE.UU. nº 4.666.634 de Miyamoto et al. describe los análogos hidroxilado y alcoxilado en 2ß de 1α, 25dihidroxivitamina D3 como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. (Véase además Okano et al., 1989, Biochem. Biophys. Res. Commun. 163:1444) . También se han presentado otros análogos del anillo A con grupos hidroxialquilo y fluoroalquilo sustituidos en 2 de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 (Miyamoto et al., 1993, Chem. Pharm. Bull. 41:1111; Nishii et al., 1993, Osteoporosis Int. Suppl. 1:190; Posner et al., 1994, J. Org. Chem. 59:7855; y Posner et al., 1995, J. Org. Chem. 60:4617) .

También se han sintetizado y presentado análogos sustituidos en 2 de 1α, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3, que son compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Pat. EE.UU. nº 5.536.713) . Los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden alojar diferentes sustituyentes en el C-2 en estos análogos de 19-nor-vitamina D.

Compendio de la invención La presente invención proporciona nuevos métodos para prevenir la diabetes tipo 1 en un sujeto con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Específicamente, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de 2α-metil-19-nor-20 (S) -1a, 25-dihidroxivitamina D3 (2AMD) o 2-metilen-19-nor-20 (S) -1, 25dihidroxivitamina D3 (2MD) , en los que se previene el desarrollo de la diabetes tipo 1 en el sujeto sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

En una realización ejemplar, la 2α-metil-19-nor-20 (S) -1a, 25-dihidroxivitamina D3 o la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1, 25dihidroxivitamina D3 se formula en una forma de dosificación oral, tópica, transdérmica, parenteral, de inyección o de infusión.

En otra realización ejemplar, la cantidad terapéuticamente eficaz de 2AMD varía de aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 pg/kg de peso corporal al día, mientras que la cantidad terapéuticamente eficaz de 2MD varía de aproximadamente 0, 1 ng/kg de peso corporal al día a aproximadamente 5 ng/kg de peso... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2α-metil-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3 para la utilización en la prevención de la diabetes tipo 1 en un sujeto con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, en donde se previene el desarrollo de la diabetes tipo 1 en el sujeto sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

2. El compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el que la 2α-metil-19-nor-20 (S) -1α, 25dihidroxivitamina D3 se formula en una forma de dosificación oral, tópica, transdérmica, parenteral, de inyección o de infusión.

3. El compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el que cantidad terapéuticamente eficaz varía de 100 pg/día a 500 pg/día.

4. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2-metilen-19-nor-20 (S) -1, 25-dihidroxivitamina D3 para la utilización en la prevención de la diabetes tipo 1 en un sujeto con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, en donde se previene el desarrollo de la diabetes tipo 1 en el sujeto sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

5. El compuesto para la utilización según la reivindicación 4, en el que la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1, 25

dihidroxivitamina D3 se formula en una forma de dosificación oral, tópica, transdérmica, parenteral, de inyección o de 15 infusión.

6. El compuesto para la utilización según la reivindicación 4, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz varía de 0, 1 ng/día a 5 ng/día.