Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico.

Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico.

La presente invención se relaciona, en general, con métodos para predecir el éxito en el cese del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico con un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, basados en el análisis de, al menos, un alelo de uno o más de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs678188, rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367 y rs2023239, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento, en una muestra de un sujeto, y, opcionalmente, en combinación con unas variables clínicas.

MÉTODO PARA PREDECIR EL ÉXITO EN EL ABANDONO DEL CONSUMO DE TABACO EN RESPUESTA A UN TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona, en general, con métodos para predecir el éxito en el cese del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico con un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, basados en la presencia de determinados polimorfismos y, opcionalmente, en combinación, con unas variables clínicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El consumo de tabaco es uno de los mayores problemas de salud pública de nuestros días ya que constituye uno de los principales factores de riesgo de diversas enfermedades crónicas, por ejemplo, enfermedades pulmonares, cardiovasculares y cáncer. A pesar de ello, el consumo de tabaco continúa estando muy extendido en todo el mundo. De hecho, se calcula que hay cerca de 1 billón de fumadores en el mundo. Tan solo en España, unas 500.000 personas al año enferman por tabaquismo pasivo, siendo el 65% de ellas niños de corta edad. Asimismo, el humo del tabaco es responsable de bronquitis y neumonía en menores de 18 meses, entre 25.000 y 51.000 casos al año aproximadamente, que obligan a alrededor de 1.300 hospitalizaciones/año por ese motivo. Por otro lado, el promedio de adultos no fumadores fallecidos por cáncer de pulmón es de unos 400 casos anuales. A todo esto hay que agregar el alto número de afectados (entre 6.000 y 11.000 aproximadamente) de infarto de miocardio o angina de pecho que también han requerido hospitalización. A pesar de esto, en España el 31, 8% de los adultos son fumadores actuales, y esta tasa se ha mantenido estable durante los últimos años (Plan Nacional sobre Drogas, 2009) .

En los países en los que ya se ha establecido la educación contra el tabaco, por ejemplo España, más del 80% de los fumadores están interesados en abandonar el consumo de tabaco y más del 40% de personas intentan dejar de fumar cada año (Shiffman et al. 2008, Am J Prev Med, 35 (2) :158-176) .

Se distinguen dos líneas terapéuticas principales en el abordaje del tratamiento de la dependencia a la nicotina: la terapia farmacológica no nicotínica y la terapia sustitutiva denicotina ya que la nicotina es el principal compuesto psicoactivo en el tabaco. En ambos casos, se considera que el coadyuvante de la predisposición psicológica y su abordaje cognitivo-conductual, es esencial para conseguir superar la dependencia.

La terapia farmacológica no nicotínica se lleva a cabo con el uso de medicamentos que imitan la molécula de la nicotina y la sustituyen en la fijación en los receptores nicotínicos, o mediante otros medicamentos con indicación aprobada para abandonar el consumo de tabaco; entre los medicamentos más empleados, se encuentran el bupropión, la nortriptilina, la vareniclina y la citisina. Mediante la administración de estos fármacos se obtiene una tasa de éxito en los intentos de abandonar el consumo de tabaco que duplica la tasa obtenida en ausencia de los mismos, por lo que dichos fármacos contribuyen sustancialmente a mejorar la salud y a reducir el riesgo de mortalidad prematura (Fant et al. 2009, Handb Exp Pharmacol. 2009; (192) :487-510) .

La terapia basada en administrar nicotina en dosis limitadas a través de medios alternativos (chicles, parches, pastillas e inhaladores) , conocida como terapia sustitutiva de nicotina (TSN) , presenta el problema de su contraindicación para aquellos con problemas precisamente derivados del consumo de nicotina a través del tabaco e incluso la posibilidad de que ella misma cree adicción. No obstante, los sustitutos de nicotina fumada pueden ayudar a superar la abstinencia de los fumadores dependientes que dejan de fumar si se usan durante plazos cortos, no superiores a 9 semanas. En general, se utilizan parches diariamente con una concentración constante de nicotina durante 3 semanas y luego se van cambiando por otros con menor dosis de nicotina. Mientras tanto el cerebro se adapta a funcionar sin nicotina y adquiere otros hábitos saludables. El hecho de que los parches liberen la nicotina en forma constante no genera adicción ya que no se produce un pico de nicotina en sangre que es lo que refuerza el deseo de fumar.

La TSN, el apoyo psicológico, y el tratamiento farmacológico con bupropión, vareniclina o nortriptilina han demostrado tener un efecto clínicamente significativo. Actualmente, la eficacia de todos los tratamientos puede considerarse idéntica a las 52 semanas (Aubin et al. 2008, Thorax 63 (8) :717-24) . Desafortunadamente, sin tratamiento, aproximadamente el 35% de los fumadores que desean dejar de fumar logra tasas de abstinencia de un año, pero muchos de los que logran una abstinencia al año recaerán en los próximos 2 años (Organización Mundial de la Salud, 2004) .

El tabaquismo representa un comportamiento complejo que incluye el inicio en el consumo del tabaco, su progresión al uso regular, dependencia, abandono y recaída. Junto con los factores ambientales, existen evidencias de la influencia genética en el establecimiento, mantenimiento y cese del consumo de tabaco. Estudios de asociación refieren una influencia del genotipo del 40-60% (Uhl et al. 2007, BMC Genet 3:8-10) .

La información genética puede ser de utilidad para identificar a los fumadores con posibilidades razonadas de abandonar el consumo de tabaco frente a los que carecen de ellas. De hecho, se han descrito polimorfismos de genes específicos que contribuyen a la variabilidad de la respuesta cognitiva a la nicotina, la cual influye en el proceso de dependencia de la abstinencia, e influyen en los procesos del inicio, la adicción y cese de su consumo. Por todo ello, es de esperar que las variaciones genéticas puedan influir en la respuesta fármaco-terapéutica de los fármacos utilizados en el abandono del consumo de tabaco. Dado que la nicotina es el principal componente psicoadictivo del tabaco, la mayoría de los genes candidatos en estudios farmacogenéticos se centran en los receptores nicotínicos involucrados en el metabolismo de la nicotina. Sin embargo, otros genes con relevancia biológica, con demostradas variaciones fenotípicas y genotípicas, pueden afectar a la eficacia de los fármacos utilizados para abandonar el consumo de tabaco.

Un estudio de asociación del genoma completo (GWA) ha identificado diferentes genes involucrados en el éxito de la abstinencia entre sujetos tratados con mecamilamina y TSN (Uhl et al. 2007, BMC Genet 3:8-10) . Además, una reciente revisión sistemática ha identificado 75 genes asociados a 13 rutas metabólicas diferentes que parecen influir en el abandono del consumo de tabaco (Wang & Li 2010, Neuropsychopharmacology 35 (3) :702719) . Las variantes farmacogenéticas que selectivamente distinguen entre la respuesta terapéutica a TSN y bupropión también han sido publicadas (Uhl et al. 2008, Arch Gen Psychiatr y 65 (6) :683-693) .

Los estudios farmacogenéticos constituyen un método poderoso para identificar variantes genéticas que contribuyen a establecer las bases de las enfermedades complejas, entre las que se incluyen las adicciones (Detera-Wadleigh & McMahon 2004, Int Rev Psychiatr y 16 (4) :301-310) . Los polimorfismos más frecuentes conocidos actualmente son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) . Los SNPs se producen a lo largo de todo el genoma, tanto en regiones extragénicas como en regiones codificantes o en sus secuencias reguladoras. El cambio de un solo nucleótido puede causar: (i) la sustitución de un aminoácido, si está en una secuencia exónica, variando la función de la proteína, (ii) la modificación de la cantidad de la proteína, si el SNP está en una región reguladora, o (iii) el cambio de la estructura de la proteína, si el cambio está en una zona de splicing. Estas diferencias individuales proporcionan la base del modelo de la farmacogenética.

Dado que la nicotina es el principal compuesto psicoactivo en el tabaco, la mayoría de los genes candidatos analizados en estudios de farmacogenética se han centrado en los receptores nicotínicos y genes implicados en el metabolismo de la nicotina. Entre los genes implicados en la vulnerabilidad a nicotina se encuentran aquellos genes vinculados a las vías de la neurotransmisión dopaminérgica, especialmente los del receptor D2 (DRD2) y el transportador de dopamina (DAT o SLC6A3) . Igualmente, las enzimas del metabolismo dopaminérgico COMT y MAO-B presentan variabilidad interindividual que podría contribuir a las diferentes respuestas ante sustancias con potencial adictivo (Barrueco et al. 2005, Med Clin (Barc) 124 (6) :223-8) . Por otro lado, el metabolismo de la nicotina está sujeto a variantes genéticas en el citocromo P450, encargado de su metabolismo... [Seguir leyendo]

1. Un método para determinar la probabilidad de que un sujeto abandone el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, que comprende determinar en una muestra biológica de dicho sujeto, al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs678188, o de cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento, en donde

-la presencia de al menos un alelo C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de una alta probabilidad de que dicho sujeto abandone el consumo de tabaco en respuesta a dicha terapia; o alternativamente, en donde

-la presencia de al menos un alelo T del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de una baja probabilidad de que dicho sujeto cese el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos.

2. Método según la reivindicación 1, en el que:

-la presencia de ambos alelos C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de una alta probabilidad de que dicho sujeto abandone el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos; o alternativamente, en el que

-la presencia de ambos alelos T del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de una baja probabilidad de que dicho sujeto cese el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos.

3. Un método para predecir la eficacia de una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos en un sujeto, que comprende determinar en una muestra biológica de dicho sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs678188, o cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento, en donde

-la presencia de al menos un alelo C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de que dicha terapia será eficaz; o alternativamente, en donde

-la presencia de al menos un alelo T del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de que dicha terapia será ineficaz.

4. Método según la reivindicación 3, en el que: -la presencia de ambos alelos C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de que dicha terapia será eficaz; o alternativamente, en el que

-la presencia de ambos alelos T del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento

es indicativa de que dicha terapia será ineficaz.

5. Un método para seleccionar un sujeto para una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de receptores colinérgicos nicotínicos, que comprende determinar en una muestra biológica de dicho sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs678188, o cualquier SNP de su correspondiente bloques de ligamiento, en donde dicho sujeto es seleccionado para dicha terapia si tiene al menos un alelo C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento.

6. Un método para seleccionar una terapia para un sujeto en necesidad de terapia para abandonar el consumo de tabaco, que comprende determinar en una muestra biológica de dicho sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs678188, o cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento, en donde se selecciona una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de receptores colinérgicos nicotínicos si dicho sujeto tiene al menos un alelo C del SNP rs678188, o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que adicionalmente se determina al menos un alelo de uno o más de los polimorfismos de un solo

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nucleótido (SNP) rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367 y/o rs2023239, y/o cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sujeto es un consumidor activo de tabaco, preferentemente, un fumador activo.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende, además, analizar al menos una variable clínica relacionada con el consumo de tabaco.

10. Método según la reivindicación 9, en el que dicha variable clínica relacionada con el consumo de tabaco se selecciona del grupo formado por estrés subjetivo, motivos para fumar, dependencia según la escala de Fagerström, y cualquiera de sus combinaciones.

11. Un kit que comprende al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo del SNP rs678188, y/o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polimórfico de dicho SNP, en donde dichos al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de dicho SNP y/o de los alelos correspondientes de los SNP de su bloque de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polimórfico de dicho SNP comprende:

-una o más parejas de oligonucleótidos alelo-específicos o polimorfismoespecíficos, donde cada pareja de oligonucleótidos alelo-específicos o polimorfismo-específicos está dirigida al SNP rs678188, y/o los correspondientes SNP de su bloque de ligamiento, o

-un conjunto de sondas, en donde dicho conjunto de sondas comprende una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan para el SNP rs678188, y/o sus correspondientes SNP de su bloque de ligamiento, en

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donde dichas sondas de oligonucleótidos suponen al menos el 50% de las sondas de oligonucleótidos de dicho conjunto de sondas.

12. Kit según la reivindicación 11, que comprende adicionalmente al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de uno o más de los SNP rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367 y/o rs2023239,

o de los alelos correspondientes de los SNP de sus bloques de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polimórfico de dichos uno o más SNP, en donde dicho al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de uno o más de dichos SNP y/o de los alelos correspondientes de los SNP de sus bloques de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polimórfico de dichos uno o más SNP comprende:

-una o más parejas de oligonucleótidos alelo-específicos o polimorfismoespecíficos, donde cada pareja de oligonucleótidos alelo-específicos o polimorfismo-específicos está dirigida a uno de los SNPs rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367, rs2023239 y/o los correspondientes SNP de su bloque de ligamiento, o

-un conjunto de sondas, en donde dicho conjunto de sondas comprende una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan para los SNP rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367, rs2023239 y/o sus correspondientes SNP de sus bloques de ligamiento, en donde dichas sondas de oligonucleótidos suponen al menos el 50% de las sondas de oligonucleótidos de dicho conjunto de sondas.

13. Uso de un kit según cualquiera de las reivindicación 11 ó 12, para:

- determinar la probabilidad de que un sujeto abandone el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos; o para

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-predecir la eficacia de una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos en un sujeto; o para

-seleccionar un sujeto para una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos; o para

-seleccionar una terapia a administrar a un sujeto en necesidad de terapia para abandonar el consumo.

14. Uso de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para: -determinar la probabilidad de que un sujeto abandone el consumo de tabaco en respuesta a una terapia basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos; o para -predecir la eficacia de una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos en un sujeto; o para -seleccionar un sujeto para una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos; o para -seleccionar una terapia a administrar a un sujeto en necesidad de terapia para abandonar el consumo; en donde dicho SNP es rs678188, y/o cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento.

15. Uso según la reivindicación 14, en donde adicionalmente se selecciona al menos un SNP del grupo formado por rs9658498, rs4821566, rs10891510, rs11932367, rs2023239, y/o cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

16. Una terapia para abandonar el consumo de tabaco basada en un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos para su empleo en el tratamiento de un sujeto, en donde dicho sujeto se selecciona mediante el método de la reivindicación 5.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, kit según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, uso de un kit según la reivindicación 13, uso de un SNP según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, o terapia según la

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reivindicación 16, en donde dicho fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos se selecciona del grupo formado por vareniclina, citisina y dianiclina.

SNP rs678188

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

Fig. 1

Sensibilidad

Sensibilidad

SNP rs9658498

1, 00

0, 75

0, 50

0, 25

0, 00

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 2

Sensibilidad

SNP rs4821566

1, 00

0, 75

0, 50

0, 25

0, 00

Especificidad

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

Especificidad

Fig. 3

Sensibilidad

Sensibilidad

SNP rs10891510

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

Fig. 4

Sensibilidad Sensibilidad

SNP rs11932367

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

Fig. 5

Sensibilidad Sensibilidad

SNP rs2023239

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

1, 00 0, 75 0, 50 0, 25 0, 00

Fig. 6

Sensibilidad Sensibilidad

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Lista de Secuencias ES 2 426 838 Al