Síntesis de trietilentetraminas.

Proceso para la preparación de trietilentetramina o sales de trietilentetramina,

que comprende hidrolizar enpresencia de un ácido un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etil-amina y benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina, en elque:

(I) dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por reducción de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo; y

(II) dicha benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina se prepara por:

(a) reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo para formar 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y

(b) reacción de dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.

Síntesis de trietilentetraminas

Campo de la invención El campo se refiere a compuestos químicos y métodos de síntesis química que incluyen, por ejemplo, nuevos métodos para la síntesis de trietilentetraminas y sales de trietilentetramina, y cristales y polimorfos de las mismas, así como compuestos intermedios para, o en, dichos métodos de síntesis.

Antecedentes de la invención A continuación se incluye información que puede ser útil para la comprensión de las presentes invenciones. No es un reconocimiento que cualquier información proporcionada en el presente documento sea técnica anterior, o pertinente, para las invenciones que se describen o reivindican en la actualidad, o que cualquier publicación o documento al que se hace referencia específicamente o implícitamente sea técnica anterior.

Las polietilenpoliaminas incluyen trietilentetraminas que actúan como antagonistas de cobre. La trietilentetramina, en ocasiones denominada también trientina, N, N’-bis (2-aminoetil) -1, 2-etanodiamina, 1, 8-diamino-3, 6-diazaoctano, 3, 6diazaoctano-1, 8-diamina, 1, 4, 7, 10-tetraazadecano, trien, TETA, TECZA, N, N’-bis (aminoetil) etilendiamina, N, N’-bis (2aminoetil) etanodiamina, y N, N’-bis (2-aminoetil) -etilendiamina, es un agente quelante de cobre. La trietilentetramina se usa como agente de curado de epoxi. Merck Index, p. 9478 (10ª edición, 1983) . También se ha usado como resina termoestable, como aditivo de aceite lubricante, y como reactivo analítico para la identificación de cobre y níquel. El diclorhidrato de trietilentetramina también se ha usado para tratar individuos con enfermedad de Wilson.

Véase, por ejemplo, id.; Dubois, R.S. Lancet 2 (7676) :775 (1970) ; Walshe, J.M., Q. J. Med. 42 (167) :441-52 (1973) ; Haslam, R. H., et al., Dev. Pharmacol. Ther. 1 (5) :318-24 (1980) . También se ha usado supuestamente para tratar individuos con cirrosis biliar primaria. Véase, por ejemplo, Epstein, O., et al., Gastroenterology 78 (6) :1442-45 (1980) . Además, la trientina también se ha ensayado para la inhibición del desarrollo espontáneo de hepatitis y tumores hepáticos en ratas. Véase, por ejemplo, Sone, H., et al., Hepatology 23:764-70 (1996) . Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.897.243, 6.610.693 y 6.348.465 describen el uso de compuestos que se unen al cobre en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo el tratamiento de diabetes mellitus y complicaciones de la misma, incluyendo, por ejemplo, cardiomiopatía diabética.

Se expone que la trientina se usa en la síntesis de benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1

il}-etil) -amina en el documento de Patente Francesa Nº FR2810035 de Guilard et al. Cetinkaya, E., et al., "Synthesis and characterization of unusual tetraaminoalkenes, " J. Chem. Soc. 5:561-7 (1992) , expone que se refiere a la síntesis de benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil) -amina a partir de trientina, al igual que Araki T., et al., " Site-selective derivatization of oligoethyleneimines using five-membered-ring protection method", Macromol., 21: 1995-2001 (1988) . La trietilentetramina también se puede usar supuestamente en la síntesis de trietilentetramina N-metilada, como se informa en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 2.390.766, de Zellhoefer et al.

Se ha informado la síntesis de polietilenpoliaminas, incluyendo trietilentetraminas, a partir de etilendiamina y monoetanolamina usando un catalizadores de tipo fosfato-óxido de metal del grupo IVb granulado por Vanderpool et 45 al. en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.806.517. La síntesis de trietilentetramina a partir de etilendiamina y etanolamina también se ha propuesto en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.550.209, de Unvert et al. El documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.225.599, de King et al., expone que se refiere a la síntesis de trietilentetramina lineal por condensación de etilendiamina y etilenglicol en presencia de un catalizador. Se ha propuesto la producción conjunta de trietilentetramina y 1- (2-aminoetil) -aminoetil-piperazina por Borisenko et al. en el documento de Patente de la U.R.S.S. Nº SU1541204. El documento de Patente de Estados Unidos Nº

4.766.247 y el documento de Patente Europea Nº EP262562, ambos de Ford et al., informaron de la preparación de trietilentetramina por reacción de un compuesto de alcanolamina, una amina alcalina y opcionalmente una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador que contiene fósforo, por ejemplo ácido fosfórico sobre sílicealúmina o un fosfato ácido de un metal del grupo IIIB, a una temperatura de aproximadamente 175 °C a 400 °C bajo 55 presión. Estas patentes indican que el método sintético usado en las mismas fue como el que se expuso en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.463.193, de Johnson. La Patente de ’247 Ford et al. también expone que se refiere a la reducción de color de poliaminas por reacción a temperatura y presión elevadas en presencia de un catalizador de hidrogenación y una atmósfera de hidrógeno. El documento de Patente Europea Nº EP450709 de King et al. expone que se refiere a un proceso para la preparación de trietilentetramina y N- (2-aminoetil) etanolamina por condensación de una alquilenamina y un alquilenglicol en presencia de un catalizador de condensación y un promotor de catalizador a una temperatura en exceso de 260 °C.

El documento de Patente Rusa Nº RU2186761, de Zagidullin, propuso la síntesis de dietilentriamina por reacción de dicloroetano con etilendiamina. Se había expuesto previamente el uso de la etilendiamina en la síntesis de ésteres 65 de ácidos N-carboxílicos como se informa en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 1.527.868, de Hartmann et al.

El documento de Patente Japonesa Nº 06065161 de Hara et al. expone que se refiere a la síntesis de polietilenpoliaminas por reacción de etilendiamina con etanolamina en presencia de Nb205 tratado con sílice soportado en un portador. El documento de Patente Japonesa Nº JP03047154 de Watanabe et al., expone que se refiere a la producción de polietilenpoliaminas no cíclicas por reacción de amoníaco con monoetanolamina y

etilendiamina. Se expuso el informe de la producción de polietilenpoliaminas no cíclicas por reacción de etilendiamina y monoetanolamina en presencia de hidrógeno o una sustancia que contiene fósforo en el documento de Patente Japonesa Nº JP03048644. La preparación regenerativa de polietilenpoliaminas lineales usando un catalizador unido a fósforo se propuso en el documento de Patente Europea Nº EP 115, 138, de Larkin et. al.

Se expuso la provisión de un proceso para la preparación de alquilenaminas en presencia de un catalizador de niobio en el documento de Patente Europea Nº 256, 516, de Tsutsumi et al. El documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.584.405, de Vanderpool, informó la síntesis continua de polietilenpoliaminas básicamente no cíclicas por reacción de monoetanolamina con etilendiamina en presencia de un catalizador de carbón activado a una presión de aproximadamente 500 a aproximadamente 3000 psig (de 3, 45 a 20, 7 MPa) , y a una temperatura de aproximadamente 200 °C a aproximadamente 400 °C. Templeton, et al., informó sobre la preparación de polietilenpoliamidas lineales afirmando que provenían de reacciones que emplean catalizadores de sílice-alúmina en el documento de Patente Europea Nº EP150, 558.

Se expuso el informe de la producción de trietilentetramina en Kuhr et al., documento de Patente Checa Nº 197, 093, a través de la conversión de trietilentetramina en tetraclorhidrato cristalino y posteriormente en diclorhidrato de trietilentetramina. También se expone que "A study of efficient preparation of triethylenetetramine dihydrochloride for the treatment of Wilson’s disease and hygroscopicity of its capsule", Fujito, et al., Yakuzaigaku, 50:402-8 (1990) , se refiere a la producción de trietilentetramina.

Se expuso el informe de la preparación de sales de trietilentetramina usadas para el tratamiento de la enfermedad de Wilson en "Treatment of Wilson’s Disease with Triethylene Tetramine Hydrochloride (Trientine) ", Dubois, et al., J. Pediatric Gastro. & Nutrition, 10:77-81 (1990) ; "Preparation of Triethylenetetramine Dihydrochloride for the Treatment of Wilson’s Disease", Dixon, et. al., Lancet, 1 (1775) :853 (1972) ; "Determination of Triethylenetetramine in Plasma of Patients by High-Performance Liquid Chromatography, " Miyazaki, et. al., Chem. Pharm. Bull., 38 (4) :1035-1038 (1990) ; "Preparation of and Clinical Experiences with Trien for the Treatment of Wilson’s Disease in Absolute Intolerance of... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de trietilentetramina o sales de trietilentetramina, que comprende hidrolizar en presencia de un ácido un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil

imidazolidin-1-il]-etil-amina y benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil) -amina, en el que:

(I) dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por reducción de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il) -acetonitrilo; y

(II) dicha benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil) -amina se prepara por:

(a) reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo para formar 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y

(b) reacción de dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído. 15

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que:

(I) dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por: (a) reacción de [2- (cianometilamino) -etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo; y

(b) reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo; o

(II) dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara mediante alquilación de etilendiamina por:

(a) reacción de etilendiamina con (i) formaldehído, una sal de cianuro y un ácido; o (ii) un haloacetonitrilo y 25 una base para preparar [2- (cianometil-amino) -etilamino]-acetonitrilo;

(b) reacción de [2- (cianometil-amino) -etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil-2fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo; y

(c) reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo.

3. El proceso de la reivindicación 2 (I) , que comprende purificar dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) acetonitrilo.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reducción se lleva a cabo por reacción con LiAlH3OMe.

5. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1il}-etil) -amina se prepara por:

(a) reacción de [2- (cianometil-amino) -etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para producir (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il) -acetonitrilo;

(b) reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo para formar 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y

(c) reacción de dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.

6. El proceso de la reivindicación 5, que comprende purificar dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo. 45

7. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha benciliden- (2-{3-[2- (benciliden-amino) -etil]-2-fenil-imidazolidin-1il}-etil) -amina se prepara por:

(a) alquilación de etilendiamina por reacción de etilendiamina con (i) formaldehído, una sal de cianuro y un ácido;

o (ii) un haloacetonitrilo y una base para preparar [2- (cianometil-amino) -etilamino]-acetonitrilo;

(b) reacción de dicho [2- (cianometil-amino) -etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo;

(c) reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo para formar 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil

imidazolidin-1-il]-etilamina; y 55 (d) reacción de dicha 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.

8. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-sulfónico, ácido ciclámico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido fumárico.

9. El proceso de la reivindicación 8, en el que:

(ii) dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce tetraclorhidrato de trietilentetramina; o

(iii) dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce diclorhidrato de trietilentetramina.

10. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce

(i) dicho ácido es ácido succínico, y en el que dicha hidrólisis produce disuccinato de trietilentetramina;

tetraclorhidrato de trietilentetramina, comprendiendo además el proceso las etapas de: 5

(a) hacer reaccionar dicho tetraclorhidrato de trietilentetramina con una base en un disolvente para producir trietilentetramina y sal de clorhidrato;

(b) retirar dicha sal de clorhidrato de la solución;

(c) hacer reaccionar dicha trietilentetramina con 2 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado para formar 10 diclorhidrato de trietilentetramina; y

(d) añadir un alcohol a la solución y precipitar dicho diclorhidrato de trietilentetramina.

11. 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina o (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo.

12. El uso de 2-[3- (2-amino-etil) -2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina o (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il) -acetonitrilo como compuesto intermedio en la síntesis de trietilentetramina y sales de la misma.

Método: punto de fusión

Método: punto de fusión

Método: punto de fusión