Método para preparar 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.

Método para preparar 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano que comprende la etapa (ii):

(ii) convertir 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio.

Método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. Dicho producto se puede usar como un producto intermedio en la fabricación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) y sus sales farmacéuticamente aceptables son agentes valiosos para la terapia continua de pacientes que sufren enfermedades y afecciones tales como acúfenos y nistagmo.

Ya se conocen métodos para preparar estos agentes.

En un método, isoforona disponible comercialmente se convierte en Neramexane en una secuencia de reacción que comprende cinco etapas según el siguiente esquema de reacción (W. Danysz y cols., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843) :

En la primera etapa de la secuencia, la isoforona 1 se convierte en la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 mediante adición conjugada de yoduro de metilmagnesio catalizada por CuCl. El rendimiento del compuesto buscado es 78% en peso.

En la segunda etapa, la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 se convierte en el 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanol 3 usando yoduro de metilmagnesio.

Además, Jirgensons y cols. (Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 555-565) divulga la fabricación de 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano mediante la reacción de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona con un haluro de metilmagnesio. El producto se purificó por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice.

En la tercera etapa de la secuencia, dicho ciclohexanol 3 se convierte en el 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano 6 mediante cloroacetonitrilo en una reacción de Ritter.

En una cuarta etapa posterior, la escisión del grupo cloroacetamido en la amida 6 con tiourea en ácido acético y la acidificación de la amina resultante con ácido clorhídrico en la quinta etapa de la secuencia de reacción da como resultado el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) 7 en la forma de su hidrocloruro.

WO 99/01416 divulga la preparación de alquilciclohexanoles empleando yoduro de alquilmagnesio.

US 4.126.140 divulga la preparación de 1, 3, 5, 5-tetrametilciclohexa-1, 3-dieno haciendo reaccionar isoforona con cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (Ejemplo I) . OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la invención es mejorar una o más etapas de reacción individuales de la susodicha secuencia de reacción a fin de proporcionar un método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que permita una realización ventajosa a escala industrial económica. Otro objetivo es minimizar la cantidad de residuo y/o productos químicos no usados producidos durante la fabricación de Neramexane o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un objetivo adicional es optimizar o mejorar el rendimiento y/o la selectividad y/o la calidad del producto con respecto al Neramexane o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Particularmente, la solicitud en cuestión se dirige a mejorar la etapa (ii) anterior, es decir la reacción de 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanona para dar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. Tal método mejorado se puede considerar un requisito previo para una fabricación ventajosa de Neramexane o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a escala industrial económica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una síntesis mejorada de 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. Dicho compuesto es un producto intermedio en la fabricación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Específicamente, la presente invención se refiere a un método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano que comprende la etapa (ii) :

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio.

En una realización, en la etapa (ii) , una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y un éter se hace reaccionar con 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona.

En otra realización, en la etapa (ii) , la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona se hace reaccionar con una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y un éter.

En una realización, el éter es tetrahidrofurano.

En una realización, una mezcla que comprende 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona y tetrahidrofurano se añade a una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano.

En una realización, se aplican de 1, 2 a 1, 75 equivalentes molares de cloruro de metilmagnesio por equivalente molar de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona.

En una realización, la temperatura se mantiene en un intervalo de 0°C a 30°C o de 15°C a 25°C.

La invención también se refiere al uso de cloruro de metilmagnesio para convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.

En una realización del uso, el cloruro de metilmagnesio se disuelve en tetrahidrofurano.

Según otro aspecto, la invención también se refiere a un método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como su hidrocloruro o mesilato, que comprende la etapa (ii) :

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio.

En una realización, dicho cloruro de metilmagnesio está libre de cloruro de etilmagnesio.

En un aspecto, la invención se refiere a 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que está sustancialmente libre de 1-amino-1-etil-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexano y, opcionalmente, libre de 1-amino-3-etil-1, 3, 5, 5-tetrametilciclohexano; o una de sus sales.

Se ha descubierto inesperadamente que el método según la invención da como resultado un alto rendimiento en un producto cuya pureza es suficiente para que sea empleado en la etapa (iii) posterior de la susodicha secuencia sin purificación adicional. Así, el método según la invención simplifica el método conocido hasta ahora para producir Neramexane o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que se menciona en la sección de Antecedentes de esta solicitud. Se puede llevar a cabo ventajosamente a escala industrial económica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano a partir de 3, 3, 5, 5tetrametilciclohexanona.

Específicamente, la invención se refiere a un método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende la etapa (ii) :

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio. El cloruro de metilmagnesio es un reactivo de Grignard. Se puede producir haciendo reaccionar magnesio con cloruro de metilo.

La reacción según la etapa (ii) se lleva a cabo comúnmente en un disolvente. En una realización, dicho disolvente comprende un éter, o el disolvente es un éter. Los éteres se pueden seleccionar de éter dietílico, 1, 4-dioxano o tetrahidrofurano. En una realización, dicho éter es tetrahidrofurano. En una realización del método de la invención, se añade cloruro de metilmagnesio a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona. En otra realización, se añade 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona a cloruro de metilmagnesio. En una realización, se añade una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano a una solución de

3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en tetrahidrofurano.

En otra realización, se añade una solución de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en tetrahidrofurano a una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano. En una realización, la concentración de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano es de 15 a 30% en peso o de a 25% en peso basado en la cantidad total de cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano.

En una realización, la concentración de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano es 23% en peso basado en la cantidad total de cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano. Según esto, en una realización, una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano se hace reaccionar con una mezcla que comprende 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona y tetrahidrofurano.

1. Método para preparar 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende la etapa (ii) :

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio.

2. Método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (ii) una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y un éter se hace reaccionar con 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el que la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona se añade a una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y un éter.

4. Método según la reivindicación 2 o 3, en el que el éter es tetrahidrofurano.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una mezcla que comprende 3, 3, 5, 5tetrametilciclohexanona y tetrahidrofurano se añade a una mezcla que comprende cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se aplican de 1, 2 a 1, 75 equivalentes molares de cloruro de metilmagnesio por un equivalente molar de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura se mantiene en un intervalo de 0°C a 30°C.

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura se mantiene en un intervalo de 15°C a 25°C.

9. Uso de cloruro de metilmagnesio para convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el cloruro de metilmagnesio se disuelve en tetrahidrofurano.

11. Método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende llevar a cabo la etapa (ii) según la reivindicación 1.

12. Método según la reivindicación 11, en el que la etapa (ii) se efectúa según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.

13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 u 11 a 12, en el que dicho cloruro de metilmagnesio está libre de cloruro de etilmagnesio.

14. Uso según la reivindicación 9 o 10, en el que dicho cloruro de metilmagnesio está libre de cloruro de etilmagnesio.

15. Método según la reivindicación 11 o 12, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es el hidrocloruro o el mesilato.