Procedimiento de preparación de neramexane.

Procedimiento de preparación de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo,

que comprende al menos dos etapas seleccionadas de las siguientes etapas (i) a (iv):

(i) convertir isoforona en 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(ii) convertir 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano en presencia decloruro de metilmagnesio;

(iii) convertir 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano en 1-cloroacetamido-1,3,3,5,5-pentametilciclohexanoen presencia de cloroacetonitrilo en disolución ácida;

(iv) convertir 1-cloroacetamido-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano en 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexanoen presencia de tiourea en agua, en el que se seleccionan las etapas (i) y (ii); o

en el que se seleccionan las etapas (i) y (iv); o

en el que se seleccionan las etapas (ii) y (iv).

Procedimiento de preparación de neramexane Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (neramexane) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Antecedentes de la invención El 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (neramexane) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son valiosos agentes para la terapia continua de pacientes que padecen enfermedades y afecciones tales como acúfenos y nistagmo.

Los procedimientos de preparación de estos agentes son conocidos. En un procedimiento, isoforona comercialmente disponible se convierte en neramexane en una secuencia de reacción que comprende cinco etapas según el siguiente esquema de reacción (W. Danysz y col., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843) :

En la primera etapa de la secuencia, la isoforona 1 se convierte en la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 por adición de conjugado catalizado con CuCl de yoduro de metilmagnesio.

También se sabe que el bromuro de metilmagnesio puede añadirse a isoforona en presencia de cloruro cuproso dando 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona con un rendimiento del 82, 5% en peso. Como subproducto se obtuvo 1, 3, 5, 5tetrametilciclohexadieno con un rendimiento del 6, 9% en peso (Kharasch y col., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2308) .

La misma publicación desvela en su parte experimental (página 2313) la adición de cloruro de metilmagnesio a isoforona en presencia de cloruro férrico. Sin embargo, no se ha formado de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, pero se han aislado productos completamente diferentes de la misma.

En la segunda etapa, la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 se convierte en el 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanol 3 por reacción de Grignard con yoduro de metilmagnesio.

También Jirgensons y col. (Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 555-565) desvelan la fabricación de 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano haciendo reaccionar 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona con un haluro de metilmagnesio. El producto se purificó por medio de cromatografía sobre una columna de gel de sílice.

En la tercera etapa, dicho ciclohexanol 3 se convierte en 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano 6 por cloroacetonitrilo en una reacción de Ritter.

En la cuarta etapa, la posterior escisión del grupo cloroacetamido en la amida 6 con tiourea, y la acidificación de la amina resultante con ácido clorhídrico en la quinta etapa final de la secuencia de reacción, produce neramexane (1amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) 7 en forma de su clorhidrato.

La escisión del grupo cloroacetamido en la amida 6 también se ha investigado ampliamente por Jirgensons y col. (Synthesis 2000, nº 12, 1709 - 1712) . Por consiguiente, el 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano se ha sometido a reflujo en una mezcla 5 : 1 de etanol y ácido acético. Después de un tiempo de reacción de 10 h, la mezcla de reacción se ha diluido con agua y el precipitado resultante se ha aislado. El filtrado se ha alcalinizado y se ha extraído con hexano. Después de la adición de ácido clorhídrico, el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en forma de su clorhidrato se ha aislado con un rendimiento del 89% en peso.

El rendimiento global informado con respecto a las cinco etapas de la secuencia de reacción es aproximadamente del 50% en peso.

Objetivos de la invención Un objetivo de la invención es mejorar una o más de las etapas de reacción individuales de las etapas de reacción anteriormente citadas con el fin de proporcionar un procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que permita una realización ventajosa a una escala industrial económica. Es otro objetivo minimizar la cantidad de residuo y/o productos químicos sin usar producidos durante la fabricación de neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objetivo es optimizar o mejorar el rendimiento y/o selectividad y/o calidad de producto con respecto a neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un procedimiento mejorado tal puede considerarse un requisito previo para una fabricación ventajosa de neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una escala industrial económica.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende al menos dos etapas seleccionadas de las siguientes etapas (i) a (iv) :

(i) convertir isoforona en 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(iii) convertir 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloroacetonitrilo en disolución ácida;

(iv) convertir 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de tiourea en agua, en el que se seleccionan las etapas (i) y (ii) ; o etapas (i) y (iv) ; o etapas (ii) y (iv) . En una realización se seleccionan las etapas (i) , (ii) y (iii) . En una realización se seleccionan las etapas (i) , (ii) y (iv) . En una realización se seleccionan las etapas (i) , (iii) y (iv) . En una realización se seleccionan las etapas (ii) , (iii) y (iv) .

En una realización se seleccionan las etapas (i) , (ii) , (iii) y (iv) . En una realización, al menos uno de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, 1cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano no se somete a una etapa de purificación.

En una realización, el procedimiento comprende además la etapa (v) :

(v) convertir 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de un ácido.

En una realización, el ácido es ácido metanosulfónico. En una realización, dicho cloruro de metilmagnesio está libre de cloruro de etilmagnesio.

Se ha descubierto que en la secuencia de reacción que comprende las etapas (i) a (iv) según la invención puede omitirse la purificación de uno o más de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano por medio de procedimientos de purificación clásicos tales como destilación o recristalización o cromatografía. Por consiguiente, uno o más de dichos compuestos no se someten a una etapa de purificación y se emplean en una forma no purificada.

No cabría esperar que empleando uno o más de los productos intermedios no purificados el compuesto diana, es decir, neramexane, o neramexane en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, pudiera obtenerse en una pureza que fuera suficiente para la aplicación médica. Así, como el procedimiento según la invención permite la omisión de complejas etapas de limpieza de los productos intermedios tales como destilación o recristalización o cromatografía, que comúnmente producen pérdida de producto, es posible un rendimiento de neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de al menos el 60% en peso. Por consiguiente, el novedoso procedimiento simplificado de producción de neramexane puede realizarse a una escala industrial económica ventajosa.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (neramexane) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Específicamente, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende al menos dos etapas seleccionadas de las siguientes etapas (i) a (iv) :

(i) convertir isoforona en 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(iii) convertir 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloroacetonitrilo en disolución ácida;

(iv) convertir 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de tiourea en agua.

Etapa (i) : Conversión de isoforona en 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en presencia de cloruro de metilmagnesio La conversión... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende al menos dos etapas seleccionadas de las siguientes etapas (i) a (iv) :

(i) convertir isoforona en 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(ii) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloruro de metilmagnesio;

(iii) convertir 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de cloroacetonitrilo en disolución ácida;

(iv) convertir 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en presencia de tiourea en agua, en el que se seleccionan las etapas (i) y (ii) ; o en el que se seleccionan las etapas (i) y (iv) ; o en el que se seleccionan las etapas (ii) y (iv) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se seleccionan las etapas (i) , (ii) y (iii) .

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se seleccionan las etapas (i) ,

(ii) y (iv) .

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se seleccionan las etapas (i) ,

(iii) y (iv) .

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se seleccionan las etapas (ii) ,

(iii) y (iv) .

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se seleccionan las etapas (i) , (ii) , (iii) y (iv) .

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno de 3, 3, 5, 5tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano no se ha sometido a una etapa de purificación.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la etapa (v) :

(v) convertir 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de un ácido.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el ácido es ácido metanosulfónico, y la sal resultante producida en la etapa (v) es el mesilato.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el ácido es ácido metanosulfónico, y la sal resultante producida en la etapa (v) es el cloruro.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho cloruro de metilmagnesio está libre de cloruro de metilmagnesio.