Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar.

Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar,

que comprende medir la concentración decolesterol de LDL densas, pequeñas en un suero o plasma recogido de un sujeto, mediante el cual sedetermina si un sujeto va a verse afectado por hiperlipidemia com binada familiar cuando la concentraciónmedida de colesterol de LDL densas, pequeñas en el suero o plasma es superior a 40 mg/dl, en el que elvalor de punto de corte se determina produciendo una curva ROC.

Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar

Campo técnico La presente invención se refiere a un método para la detección y el diagnóstico de hiperlipidemia combinada familiar.

Antecedentes de la técnica Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) desempeñan un papel principal en el transporte del colesterol en la sangre y son factores de riesgo para enfermedades arterioscleróticas. Se sabe que las lipoproteínas densas, pequeñas (a continuación en el presente documento, denominadas “LDL densas, pequeñas”) , que tienen un tamaño de partícula particularmente pequeño entre las LDL y peso específico superior en comparación con las LDL convencionales, tienen capacidad inductora de arteriosclerosis a un nivel varias veces superior al de las LDL normales.

La hiperlipidemia combinada familiar (a continuación en el presente documento, denominada “HLCF”) está basada en el fenotipo de tipo IIb, según la clasificación de la OMS de la hiperlipidemia por el tipo. La HLCF cambia a tipo IIa o IV debido a factores tales como la dieta. La hiperlipidemia familiar no presenta ningún tipo específico, de manera que se define como hiperlipidemia hereditaria que presenta diversos fenotipos incluyendo IIa, IIb y IV. La HLCF es un tipo de hiperlipidemia primaria que tiende a provocar enfermedades arterioscleróticas. Se dice que la frecuencia de HLCF es extremadamente alta, afectando aproximadamente a una de cada 100 personas y el 30% o más de los casos de HLCF provocan arteriopatías coronarias.

Se ha sugerido la presencia de LDL densas, pequeñas en muestras de sangre de pacientes con HLCF mediante análisis usando electroforesis (véase Journal of Lipid Research 2002; 43: 598-603; Circulation 2004; 109: 29802985; y Research Report on Specified Diseases, Primar y Hyperlipidemia, 2000, Research Division of the Ministr y of Health, Labour and Welfare (2000: 37-41) ) . La presencia de LDL densas, pequeñas se demuestra por el hecho de que el análisis de la imagen electroforética de una muestra de sangre usando un densímetro da como resultado 25, 5 nm o menos como pico principal de LDL. Esto sugiere que la calidad de LDL es microparticulada. Además, en HLCF, se sintetizan excesivamente lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) . Por tanto, se ha sugerido que la apoproteína B está presente por tanto de manera excesiva con respecto a colesterol de LDL y entonces aumenta la razón de apoproteína B con respecto a colesterol de LDL (véase Research Report on Specified Diseases, Primar y hyperlipidemia, 2000, Research Division of the Ministr y of Health, Labour and Welfare (2000: 37-41) ) . En LDL densas, pequeñas, aunque disminuye el contenido (porcentaje) de colesterol en partículas de LDL, siempre está presente una molécula de apoproteína B en una molécula de una partícula de LDL. Por tanto, puede decirse que un aumento de la razón de apoproteína B con respecto a colesterol de LDL indica indirectamente la presencia de LDL densas, pequeñas.

Sin embargo, cuando aumentan las LDL de tamaños normales distintas de las LDL densas, pequeñas junto con LDL densas, pequeñas, la presencia de LDL densas, pequeñas no puede detectarse de manera precisa y específica con el método anterior, que implica hallar la calidad de las LDL. Esto puede dar como resultado un mal diagnóstico acerca de si la enfermedad de un sujeto es o no hiperlipidemia combinada familiar. Además, cuando sólo se usa el valor medido de apoproteína B, se realiza una evaluación con la inclusión de enfermedades sanguíneas hiperresiduales, dando como resultado una exactitud de detección baja.

Hirano et al. (ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY MAR 2004, vol. 24, n.º 3, marzo de 2004) muestran niveles aumentados de colesterol de LDL densas pequeñas (LDL-C) en hiperlipidemia combinada y sugieren la medición de LDL-C densas pequeñas para la detección de hiperlipidemia combinada familiar. Hirano et al., sin embargo, no dan a conocer un nivel de punto de corte específico para el diagnóstico de hiperlipidemia combinada familiar.

Descripción de la invención

Objetos que van a lograrse mediante la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un buen método para la detección y el diagnóstico de hiperlipidemia combinada familiar.

Medios para lograr los objetos Como resultado de estudios profundos, los presentes inventores han descubierto que los niveles de colesterol en LDL densas, pequeñas son extremadamente altos en muestras de pacientes con HLCF. Además, la medición del tamaño de las LDL mediante electroforesis convencional o cálculo de la razón del valor medido de apoproteína B con respecto a lo mismo de colesterol de LDL es oneroso en cuanto a tiempo y gasto. Sin embargo, según el método de la presente invención, la detección de HLCF puede realizarse de manera sencilla.

Específicamente, la presente invención proporciona un método para la detección y el diagnóstico de hiperlipidemia combinada familiar midiendo el colesterol de LDL densas, pequeñas en una muestra de un paciente con HLCF.

Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes métodos.

[1] Un método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar, que comprende medir la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas en una muestra recogida de un sujeto en el que la muestra es un suero o plasma y mediante el cual se determina si un sujeto va a verse afectado por hiperlipidemia combinada familiar cuando la concentración medida de colesterol de LDL densas, pequeñas en el suero o plasma es superior a 40 mg/dl, en el que el valor de punto de corte se determina produciendo una curva ROC.

[2] El método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar según [1], que comprende medir la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas en una muestra recogida de un paciente, muestra en la que el nivel de TG o LDL-C es normal.

[3] El método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar según [1] o [2], en el que la medición de la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas comprende:

una primera etapa de separar LDL densas, pequeñas de LDL distintas de las LDL densas, pequeñas en una muestra o eliminar colesterol en una muestra realizando una reacción para LDL distintas de las LDL densas, pequeñas; y

una segunda etapa de medir la concentración de colesterol en LDL densas, pequeñas tras la separación o eliminación de las LDL distintas de las LDL densas, pequeñas.

Efecto de la invención Como en el ejemplo 1, los niveles de colesterol de LDL densas, pequeñas en un grupo de pacientes con HLCF eran claramente superiores a tales niveles en un grupo de sujetos sanos. Además, en el ejemplo 2, se midieron los índices lipídicos de muestras de pacientes con HLCF. Como resultado, se encontró que los niveles de TG son altos o se encontró que los niveles de LDL-C son altos, lo que sugiere que el tipo de hiperlipidemia difiere dependiendo del individuo. Sin embargo, los niveles de colesterol de LDL densas, pequeñas eran siempre altos en cualquier caso, lo que demuestra que puede detectarse HLCF de manera precisa mediante la medición de los niveles de colesterol de LDL densas, pequeñas.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra los niveles medios de colesterol de LDL densas, pequeñas en un grupo de sujetos sanos y un grupo con HLCF.

La figura 2 muestra una curva ROC cuando se determinó que los niveles de colesterol de LDL densas, pequeñas para un grupo con HLCF y un grupo sin HLCF eran valores de punto de corte.

La figura 3 muestra los resultados de la comparación de un método para la detección de HLCF con el uso de un valor de LDL-C dp obtenido mediante el método de la presente invención como valor de punto de corte (figura 3A) , un método basado en los tamaños de LDL (figura 3B) , un método basado en las razones de apoproteína B con respecto a colesterol de LDL (figura 3C) y un método basado en los tamaños de LDL o las razones de apoproteína B con respecto a colesterol de LDL (figura 3D) .

Mejores modos para llevar a cabo la invención En la presente invención, se usa como muestra un suero o plasma.

Además, en la presente invención, se usó una concentración medida de colesterol de LDL densas, pequeñas para la detección el diagnóstico para discernir si un sujeto está afectado por HLCF o no.

Las LDL densas, pequeñas son, en general, una subfracción de una fracción de LDL, con un diámetro que oscila entre aproximadamente 22, 0 nm y aproximadamente 25, 5 nm y un peso específico que oscila entre 1, 040 y 1, 063. El motivo por el que las LDL se subfraccionan basándose en el tamaño de partícula... [Seguir leyendo]

1. Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar, que comprende medir la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas en un suero o plasma recogido de un sujeto, mediante el cual se determina si un sujeto va a verse afectado por hiperlipidemia combinada familiar cuando la concentración medida de colesterol de LDL densas, pequeñas en el suero o plasma es superior a 40 mg/dl, en el que el valor de punto de corte se determina produciendo una curva ROC.

2. Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar según la reivindicación 1, que comprende medir la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas en una muestra recogida de un paciente, muestra en la que el nivel de TG o LDL-C es normal.

3. Método para la detección de hiperlipidemia combinada familiar según la reivindicación 1 ó 2, en el que la medición de la concentración de colesterol de LDL densas, pequeñas comprende:

una primera etapa de separar LDL densas, pequeñas de LDL distintas de las LDL densas, pequeñas en una muestra o eliminar colesterol en una muestra realizando una reacción para LDL distintas de las LDL densas, pequeñas; y

una segunda etapa de medir la concentración de colesterol en LDL densas, pequeñas tras la separación o eliminación de las LDL distintas de las LDL densas, pequeñas.