Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres.

Un gel hidroalcohólico para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar untrastorno de deficiencia de testosterona en un mamífero femenino con necesidad del mismo,

dicho gelhidroalcohólico se administra por vía transdérmica y comprende testosterona, uno o más alcoholes inferiores, unagente potenciador de la penetración, un espesante y agua, en donde:

el alcohol inferior es al menos uno de etanol, o 2-propanol, o mezcla de los mismos;

el agente potenciador de la penetración es el miristato de isopropilo;

el espesante es el ácido poliacrílico o carboximetilcelulosa.

Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres Campo de la invención La presente invención está relacionada con métodos, kits, combinaciones, y composiciones para la administración transdérmica de una cantidad eficaz de testosterona utilizando una formulación de gel hidroalcohólico.

Descripción de la técnica relacionada

Las preparaciones transdérmicas de testosterona han proporcionado un sistema de administración útil para normalizar los niveles de testosterona en suero en hombres con hipogonadismo y prevenir los síntomas clínicos y los efectos a largo plazo de la deficiencia de andrógenos en los hombres. Las preparaciones transdérmicas de testosterona disponibles incluyen, por ejemplo, Testoderm®, Testoderm® TTS, y ANDRODERM®. La testosterona también está disponible en otras formulaciones que incluyen las disponibles como inyectables, por ejemplo, DEPO-TESTOSTERONA® (cipionato de testosterona) , y DELATESTRYL BTG® (enantato de testosterona) , o como un gel, por ejemplo, ANDROGEL® comercializado por Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, el solicitante de esta solicitud.

En los hombres, los parches transdérmicos se aplican a la piel del escroto u otras partes del cuerpo. Recientemente, un gel de testosterona de uno por ciento ha sido aprobado para su uso en hombres, y proporciona flexibilidad de dosificación con irritación mínima de la piel. Este gel se comercializa bajo el nombre de ANDROGEL®. La solicitud de patente internacional WO 99/24041 divulga un gel hidroalcohólico para uso en el tratamiento de la deficiencia de testosterona en los hombres, dicho gel comprende testosterona, un sistema de potenciación de la penetración que comprende ácido oleico, un alcohol C1-C4 y un glicol. Sin embargo, todos los productos transdérmicos de testosterona disponibles actualmente están contraindicados específicamente para su uso en mujeres en los Estados Unidos. Además, ninguna de las modalidades de tratamiento androgénico disponibles en la actualidad para las mujeres, por ejemplo, metiltestosterona oral, inyecciones de éster de testosterona intramusculares o implantes subcutáneos de testosterona puede lograr niveles séricos reproducibles de testosterona en una base diaria consistente.

A. Fisiología de la testosterona en las mujeres La excreción de esteroides androgénicos en la orina de las mujeres adultas se demostró hace más de 50 años. Desde entonces, los fisiólogos y los clínicos han explorado las fuentes y funciones biológicas de la testosterona y otras hormonas androgénicas endógenas en la mujer, véase, por ejemplo, Geist SH, Androgen therapy in the human female, J. Clin. Endocrinol. 1941; 1:154-161. Se sabe ahora que los andrógenos son secretados tanto por los ovarios como por las glándulas suprarrenales en las mujeres. Cada fuente contribuye con alrededor del 50% (directamente y a través de precursores) (véase, por ejemplo, Abraham G.E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39:340-346) a los aproximadamente 300 μg de testosterona producidos diariamente en las mujeres sanas "con ciclos" (véase, por ejemplo, Southren A. L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28:1105-1112) . Mientras que los efectos adversos del exceso de producción de andrógenos, como ocurre en el síndrome del ovario policístico y ciertos tumores que producen andrógenos, han sido bien descritos (véase, por ejemplo, Lobo RA, Capítulo 20: Androgen excess in infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology, tercera edición. DR Mishell, V. Davajan y R. Lobo, editores. Blackwell Scientific Publications, Boston, páginas 422446, 1991) , los efectos fisiológicos normales de los andrógenos en las mujeres han sido mucho menos apreciados. Como se infiere de los estudios en animales, la fisiología masculina, y los síntomas de las mujeres con deficiencia en la producción de andrógenos, los principales efectos fisiológicos de los andrógenos en las mujeres normales incluyen, pero no se limitan a efectos anabólicos en el músculo, piel, cabello y hueso; efectos estimulantes sobre la eritropoyesis, efectos moduladores sobre la función inmune, y efectos psicológicos sobre el estado de ánimo, el bienestar y la función sexual.

Además, los andrógenos endógenos son importantes para el desarrollo de vello púbico y se cree que modulan la acción de los estrógenos y progestinas en una variedad de tejidos diana reproductivos. También se cree que los andrógenos juegan un papel importante en la modulación de la función secretora de la glándula lagrimal.

El cincuenta por ciento de la testosterona circulante se deriva de la secreción ovárica directa en las células tecales bajo el control de la hormona luteinizante. La otra mitad se deriva de la conversión periférica de los andrógenos precursores adrenales deshidroepiandrosterona, androstenodiona, y sulfato de deshidroepiandrosterona. La testosterona también se puede convertir en dihidrotestosterona o estradiol. Por lo tanto, la testosterona sirve como una hormona y como una pro-hormona.

La testosterona circula en la sangre con un 98% de unión a proteínas. En las mujeres, aproximadamente el 66% de la unión es a la globulina de unión de alta afinidad a las hormonas sexuales. El 34% restante se une débilmente a la albúmina. Por lo tanto, una serie de mediciones para la testosterona son disponibles en los laboratorios clínicos. El término testosterona "libre" como se usa en este documento, se refiere a la fracción de la testosterona en la sangre que no se une a las proteínas. El término "testosterona total" o "testosterona", como se usa en este documento significa la testosterona libre más la testosterona unida a proteínas. El término "testosterona biodisponible" como se utiliza en este documento, se refiere a la testosterona no unida a la globulina de unión de alta afinidad a las hormonas sexuales e incluye la débilmente unida a la albúmina. El orden de afinidad para los esteroides más fuertemente vinculados por la globulina de unión a las hormonas sexuales es dihidrotestosterona > testosterona > androstenodiona > estrógeno. La globulina de unión a las hormonas sexuales se une débilmente a la dihidrotestosterona, pero no al sulfato de dihidrotestosterona. La Tabla 1 muestra niveles hormonales aproximados en mujeres premenopáusicas normales.

Tabla 1: Niveles hormonales en mujeres premenopáusicas normales

Hormona Promedio ± de Mediana Intervalo

Testosterona (nmoles/l) 1, 20 ± 0, 69 0, 98 0, 4 – 2, 7

Testosterona libre (pmoles/l) 12, 80 ± 5, 59 12, 53 4, 1 – 24, 2

% De testosterona libre de la testosterona total 1, 4 ± 1, 1 1, 1 0, 4 – 6, 3

Hormona luteinizante (UI/l) 7, 2 ± 3, 3 6, 7 3, 0 – 18, 7

Hormona estimuladora del folículo (UI/l) 4, 7 ± 3, 6 4, 2 1, 5 – 21, 4

Globulina de unión a hormonas sexuales (nmoles/l) 66, 1 ± 22, 7 71, 0 17, 8 – 114, 0

Sin embargo, no existe un consenso general sobre lo que constituye "deficiencia de testosterona" en las mujeres porque, históricamente, ha sido imposible desarrollar ensayos capaces de medir niveles hormonales tan pequeños. Esto es especialmente cierto en la medición de los niveles de testosterona libre o biodisponible. Por lo tanto, las pruebas de laboratorio actualmente disponibles, incluyendo la medición de los niveles de testosterona total, libre, y biodisponible, no se han utilizado ampliamente para identificar a las mujeres hipoandrogénicas.

B. Administración de andrógenos en la mujer

En comparación con otros estados de deficiencia hormonal, la deficiencia de testosterona en las mujeres ha sido ignorada en gran medida como una entidad clínica. Sin embargo, existen poblaciones de pacientes bien definidas en las que la producción de andrógenos es claramente deficiente y donde la sintomatología asociada se ha descrito, incluyendo, por ejemplo, las mujeres jóvenes ooforectomizadas/histerectomizadas, mujeres post-menopáusicas con terapia de reemplazamiento de estrógeno, mujeres que toman anticonceptivos orales, mujeres con disfunción adrenal, mujeres con supresión adrenal inducida por corticosteroides, y mujeres positivas de virus de la inmunodeficiencia humana.

A pesar de los claros beneficios de la administración de testosterona tanto a las mujeres normales como a las mujeres con deficiencia de testosterona, casi todas las preparaciones de administración de testosterona para uso humano están diseñadas para hombres con hipogonadismo que requieren cantidades significativamente mayores de testosterona que... [Seguir leyendo]

1. Un gel hidroalcohólico para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar un trastorno de deficiencia de testosterona en un mamífero femenino con necesidad del mismo, dicho gel hidroalcohólico se administra por vía transdérmica y comprende testosterona, uno o más alcoholes inferiores, un agente potenciador de la penetración, un espesante y agua, en donde:

el alcohol inferior es al menos uno de etanol, o 2-propanol, o mezcla de los mismos;

el agente potenciador de la penetración es el miristato de isopropilo;

el espesante es el ácido poliacrílico o carboximetilcelulosa.

2. Un gel para su uso según la reivindicación 1, en donde el alcohol inferior es el etanol.

3. Un gel para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el espesante es el ácido poliacrílico.

4. Un gel para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el gel hidroalcohólico comprende 1% p/p de testosterona; 0, 9% p/p de un ácido poliacrílico que es el Carbopol 980; 0, 5% p/p de miristato de isopropilo; 4, 72% p/p de NaOH 0, 1 N; 67% de etanol y agua q.s. 100%.