Formulación líquida para deferiprona con sabor apetecible.

Una formulación farmacéutica líquida oral que comprende deferiprona de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 gramos por litro de la formulación y una composición de enmascaramiento de sabor,

comprendiendo dicha composición de enmascaramiento de sabor

una cantidad eficaz de edulcorante por litro de formulación líquida, en la que dicho edulcorante está seleccionado entre el grupo que consiste en aspartamo, sacarina, sacarina de sodio, sucralosa y sus mezclas, una cantidad eficaz de un espesante y un coadyuvante de suspensión por litro de formulación líquida, en la que dicho agente espesante coadyuvante de suspensión es hidroxietilcelulosa y en la que la cantidad de hidroxietilcelulosa es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 gramos por litro de la formulación, una cantidad eficaz de un humectante por litro de formulación líquida, en la que dicho humectante es glicerina y en la que la cantidad de glicerina es de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 gramos por litro de formulación, y

una cantidad eficaz de al menos un agente que confiere sabor, en la que dicho agente que confiere sabor está seleccionado entre el grupo que consiste en sabores naturales, sabores naturales de frutas, sabores artificiales, sabores artificiales de frutas, pipermín, aceites de pipermín y sus mezclas,

en la que una forma final de dicha formulación farmacéutica líquida oral tiene un sabor no amargo y apetecible.

Formulación líquida para deferiprona con sabor apetecible DESCRIPCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones de deferiprona líquidas de sabor enmascarado para administración oral.

Antecedentes de la invención Se proporcionan fármacos de administración oral al paciente en muchas formas de dosificación, incluyendo formas sólidas tales como cápsulas, comprimidos encapsulados o comprimidos y formas líquidas tales como disoluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones. Normalmente, se pretende que los agentes farmacéuticamente activos administrados en forma de dosificación sólida sean aptos para ingestión de forma completa. Generalmente, el sabor desagradable del fármaco no resulta de interés cuando se formulan formas de dosificación sólidas para administración oral, debido a que se puede enmascarar fácilmente el sabor farmacéutico con un revestimiento exterior.

Con frecuencia, los niños, personas mayores y muchas otras personas que incluyen pacientes discapacitados o incapacitados tienen problemas de ingestión de comprimidos o cápsulas. En estas situaciones, resulta deseable proporcionar el fármaco bien en forma sólida masticable o bien en forma líquida. Para muchos pacientes, incluyendo pacientes pediátricos o geriátricos, se prefiere una forma de dosificación oral líquida con respecto a una forma de dosificación masticable. Una forma de dosificación líquida resulta especialmente preferida para esta clase de pacientes debido a la facilidad de ingestión. Adicionalmente, puede existir tendencia a que los pacientes cumplan la instrucción de medicación si las dosificaciones son más fáciles de ingerir, en particular con productos administrados en dosis grandes, que requieren diversos comprimidos al mismo tiempo.

Con frecuencia, algunas composiciones farmacéuticas líquidas formuladas para su uso en pacientes pediátricos o geriátricos se preparan por medio de molienda de una forma de dosificación de comprimido para dar lugar a un polvo y mezcla con un diluyente. Dicha formulación puede provocar que parte del fármaco quede sin disolver, afectando de este modo a la dosis terapéutica del fármaco de la composición. Además, el polvo expone el agente farmacéuticamente activo de sabor desagradable, lo cual puede resultar en una pérdida de cumplimiento terapéutico debido a un sabor desagradable. Se comprende fácilmente que dichas composiciones resultan imprácticas y pueden tener como resultado una infra-dosificación o un cumplimiento terapéutico pobre.

Un problema de formulación común asociado a las formas de dosificación farmacéuticas líquidas (tales como disoluciones (incluyendo jarabes o suspensiones) es el enmascaramiento del sabor desagradable que, con frecuencia, puede manifestar un agente farmacéuticamente activo cuando se administra en una forma de dosificación líquida. Muchos ingredientes activos, tales como antibióticos, poseen un sabor intenso, desagradable y amargo. Deferiprona, en particular, tiene un sabor extremadamente amargo como se comenta en el Índice Merck. Los intentos anteriores para proporcionar formulaciones de deferiprona líquidas apetecibles y aceptables han resultado insatisfactorios.

Pfertec Limited de Londres Inglaterra ha preparado previamente una formulación líquida de deferiprona que nunca se ha aprobado, sino que se ha comercializado como fármaco de investigación únicamente para médicos para su uso en una base de pacientes bien determinados. No existe divulgación alguna sobre los detalles de la composición líquida de deferiprona Pfertec, pero las comparaciones de sabor, llevadas a cabo por el solicitante, revelaron que existieron fallos a la hora de generar un producto apetecible con fines comerciales.

La técnica anterior ha mostrado el uso amplio de una tecnología o una combinación de tecnologías que confieren sabor para enmascarar el sabor amargo de los fármacos. Por ejemplo, se puede seleccionar un sabor que complemente el sabor de la preparación, o se puede usar un sabor con una intensidad mayor y un sabor más intenso que el fármaco. Con frecuencia, se usan niveles elevados de agentes edulcorantes para encubrir el amargor 55 con dulzor. Los brotes de sabor también se pueden anestesiar por medio de mentol o sabores de menta. Generalmente, estos enfoques no resultan muy eficaces para el enmascaramiento del sabor de un fármaco amargo, y con frecuencia un sistema que confiere sabor que funciona con un fármaco no es aplicable a otro fármaco.

La técnica anterior también indica que se puede lograr el enmascaramiento de sabor aumentando la viscosidad de las preparaciones líquidas. Existen diversas combinaciones de modificadores de viscosidad para el enmascaramiento de sabor en la bibliografía de patentes. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.616.621 proporciona supuestas preparaciones líquidas de sabor enmascarado por medio del aumento de la viscosidad con una combinación de polietilenglicol y carboximetilcelulosa de sodio; y la patente de Estados Unidos Nº 5.658.919 divulga el supuesto enmascaramiento de sabor de una suspensión de acetaminofeno usando un sistema de 65 suspensión que consiste en goma xantán y una mezcla de polímeros celulósicos. Se asume que el aumento de la viscosidad limita el contacto del fármaco con la lengua, presumiblemente ralentizando la captación de agua salivar

en el medicamento líquido viscoso, lo que puede conducir a una dilución y disolución de la medicación ingerida que produce sabor. Este enfoque únicamente es moderadamente satisfactorio a la hora de reducir el amargor especialmente con una elevada carga de fármaco. Aunque se puede reducir el sabor al comienzo, el sabor posterior amargo sigue siendo prominente una vez que se ha producido la ingestión debido a que las preparaciones espesas son más difíciles de lavar, de modo que dejan atrás un cierto medicamento líquido viscoso residual en la boca después de la ingestión. Este sabor posterior amargo resulta más prominente con la ingestión con agua debido a la reducción de la viscosidad y la dilución del medicamente líquido residual y la posterior disolución del fármaco en la boca.

Se han intentado otros diversos enfoques para abordar el sabor desagradable de los fármacos con formato líquido. La patente de Estados Unidos Nº 5.730.997 ilustra el uso de un líquido hiperosmótico que usa un derivado de azúcar y un jarabe de maltosa para el enmascaramiento de sabor. La patente de Estados Unidos Nº 5.154.926 reivindica la reducción del sabor amargo de un jarabe de acetaminofeno por medio del uso de una macromolécula soluble en agua con un poli (alcohol hídrico) y/o un polímero de un poli (alcohol hídrico) de peso molecular 300-400. Las patentes de Estados Unidos Nos. 5.763.449 y 5.962.461 muestran el uso de una combinación de povidona, poliol C3-C6 y glicirrhizinato de amonio para el enmascaramiento de sabor. La solicitud EP Nº 1025858A1 divulga la liberación de amargor de fármacos básicos por medio de la combinación de propilen glicol con povidona y/o copolividona.

En el caso de desarrollar una formulación apetecible para un producto líquido de deferiprona, se usaron diversos enfoques sin éxito, dando como resultado un producto no mucho más apetecible que el producto de Pfertec. De este modo, se adoptaron una serie de etapas iterativas para solucionar la dificultad experimentada a la hora de desarrollar una formulación líquida para deferiprona que tuviera sabor apetecible.

Por tanto, es un aspecto principal de la invención proporcionar una formulación líquida de deferiprona apetecible que usa una composición de enmascaramiento de sabor destinada específicamente al sabor generado por deferiprona.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación de deferiprona líquida con sabor enmascarado en la que la composición de enmascaramiento de sabor comprende una cantidad eficaz de enmascaramiento de sabor de sucralosa y opcionalmente al menos un agente que confiere sabor.

Otros objetivos adicionales de la invención resultarán evidentes para el experto en la técnica cuando se revise el siguiente sumario de la invención y la descripción más detallada de las realizaciones preferida presentes en la misma.

Sumario de la invención La presente invención comprende una formulación de deferiprona líquida apetecible, que esencialmente enmascara la deferiprona de fármaco de sabor amargo y desagradable.

La presente invención proporciona una nueva formulación de deferiprona apetecible y de sabor enmascarado.

De acuerdo con un aspecto principal de la invención, se proporciona una formulación líquida farmacéutica oral que comprende deferiprona y una composición de enmascaramiento... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida oral que comprende deferiprona de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 gramos por litro de la formulación y una composición de enmascaramiento de sabor, comprendiendo dicha composición de enmascaramiento de sabor una cantidad eficaz de edulcorante por litro de formulación líquida, en la que dicho edulcorante está seleccionado entre el grupo que consiste en aspartamo, sacarina, sacarina de sodio, sucralosa y sus mezclas, una cantidad eficaz de un espesante y un coadyuvante de suspensión por litro de formulación líquida, en la que dicho agente espesante coadyuvante de suspensión es hidroxietilcelulosa y en la que la cantidad de hidroxietilcelulosa es de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 3 gramos por litro de la formulación, una cantidad eficaz de un humectante por litro de formulación líquida, en la que dicho humectante es glicerina y en la que la cantidad de glicerina es de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 gramos por litro de formulación, y una cantidad eficaz de al menos un agente que confiere sabor, en la que dicho agente que confiere sabor está seleccionado entre el grupo que consiste en sabores naturales, sabores naturales de frutas, sabores artificiales, sabores artificiales de frutas, pipermín, aceites de pipermín y sus mezclas, en la que una forma final de dicha formulación farmacéutica líquida oral tiene un sabor no amargo y apetecible.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente que confiere sabor está seleccionado entre el grupo que 20 consiste en cereza, uva, fresa, naranja sanguina, melón, plátano y vainilla cítrica, y sus mezclas.

3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende más de un agente que confiere sabor.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el edulcorante es sucralosa. 25

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que la sucralosa está presente en una cantidad de aproximadamente 5 gramos a aproximadamente 30 gramos por litro de la formulación.

6. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha formulación farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 30 2, 5 a aproximadamente 5, 0.

7. La formulación de la reivindicación 6, que además comprende ácido clorhídrico concentrado.

8. La formulación de la reivindicación 1, en la que el edulcorante está seleccionado entre el grupo que consiste en 35 edulcorantes artificiales de alta intensidad, aspartamo, sucralosa y sacarina.

9. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho edulcorante está presente de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 3 por ciento en peso.

10. La formulación de la reivindicación 1, en la que la deferiprona está presente en una cantidad de aproximadamente 50 gramos a aproximadamente 200 gramos por litro de la formulación.

11. La formulación de la reivindicación 2, en la que el agente que confiere sabor comprende un sabor de cereza artificial. 45

12. La formulación de la reivindicación 11, en la que se añade aceite de pipermín como sabor adicional.

13. Una formulación farmacéutica líquida apetecible de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende: aproximadament.

5. 200 gramos de deferiprona por litro de la formulación, aproximadamente 15 gramos de 50 sucralosa por litro de la formulación, aproximadamente 500 gramos de glicerina por litro de la formulación, aproximadamente 1 gramo de hidroxietilcelulosa por litro de la formulación, aproximadamente 59 gramos de ácido clorhídrico concentrado por litro de la formulación, aproximadamente 0, 40 gramos de FD&C Amarillo Nº 6 por litro de la formulación, aproximadamente 2 gramos de sabor de cereza artificial por litro de la formulación, aproximadamente 0, 10 gramos de aceite de pipermín por litro de la formulación y una cantidad suficiente de agua purificada para dar 55 lugar a 1 litro de la formulación.

14. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dicha formulación es para su uso en el tratamiento de condiciones de sobrecarga de hierro del corazón, la mitocondria o el sistema nervioso central incluyendo el cerebro.