Método de desensibilización a los alérgenos.

Utilización de un alérgeno para la preparación de una composición para la desensibilización epicutánea de un sujeto alérgico a dicho alérgeno,

que comprende la aplicación repetida del alérgeno sin adyuvante sobre la piel del sujeto por medio de un dispositivo cutáneo no perforante que asegura un contacto entre el alérgeno y la piel en condiciones de dosis, o de frecuencia o de tiempo de aplicación, o de forma del alérgeno que permite provocar una reacción inflamatoria cutánea sobre la zona de aplicación del alérgeno y mantener dicha reacción inflamatoria durante el tratamiento.

Método de desensibilización a los alérgenos.

La presente solicitud se refiere a un método para la desensibilización de pacientes alérgicos. Se refiere más concretamente a un método de desensibilización epicutánea, aplicable a todo tipo de alérgenos y de pacientes. El método de la invención es esencialmente no invasivo y no requiere la utilización de adyuvantes. Además, se puede aplicar fácilmente y puede ser seguido por el propio paciente.

La alergia ocupa un lugar cada vez más importante en la práctica médica cotidiana. Se trata de un fenómeno mundial de salud pública clasificado como cuarta plaga mundial por la OMS. En Francia, uno de cada tres franceses es alérgico y la alergia tanto respiratoria como alimentaria afecta a una parte creciente de la población de adultos y de niños.

La desensibilización es la técnica según la cual la administración de cantidades mínimas de alérgenos puede permitir apagar más o menos el fenómeno alérgico. Desde el principio de los años 2000, se reconoce como el único método de tratamiento de fondo de la alergia por la OMS.

Ahora se establece que la desensibilización afecta a la respuesta inmunitaria frente a los alérgenos a partir de sus primeras etapas (Tij et al, 2004) , lo que significa que reduce no sólo los síntomas vinculadas a la reacción alérgica a corto plazo sino también que modifica la historia natural de la “enfermedad” alérgica y que previene a la vez la aparición de alergia a nuevos alérgenos pero también la evolución de la sintomatología hacia manifestaciones clínicas más severas, tal como, por ejemplo, la transformación de una rinitis alérgica en asma.

La inmunoterapia resultó eficaz en pacientes afectados por alergia IgE dependiente severa, sensibilizados a un número limitado de alérgenos.

Aunque los mecanismos de acción de los tratamientos por inmunoterapia no son bien conocidos aún, ésta podría actuar por:

• un aumento de los IgG y en particular de las fracciones IgG4, anticuerpo bloqueante in vitro los efectos biológicos de los IgE, aunque la importancia de estos efectos in vivo todavía se debe evaluar,

• una alteración de la balanza TH1/TH2, favoreciendo la respuesta TH1,

• la producción de células T que producen la interleuquina 10 (IL-10) . Ésta posee numerosas propiedades antialérgicas contra los mastocitos, algunos linfocitos T y los eosinófilos y favorece también la producción de IgG4.

La inmunoterapia por vía subcutánea representa para la mayoría de los alergólogos la vía de referencia y se utiliza también de manera amplia. Aunque costosa y requiriendo la intervención de un médico especialista en cada inyección, también se considera hoy como la vía de referencia de la desensibilización en niños (Pajno et al, 2005) . No está sin embargo sin riesgos, puesto que se estima la frecuencia de las muertes en 1 para 2, 5 millones de inyecciones con una media de 3, 4 muertes al año.

No se utilizan algunos alérgenos de alto riesgo de reacción anafiláctica en el marco de curas de desensibilización subcutánea. Esto sucede con el cacahuete y con la mayor parte de los alérgenos alimentarios.

La OMS considera la inmunoterapia sublingual ahora como una alternativa satisfactoria a la inmunoterapia por vía subcutánea. Está en curso de evaluación en numerosos países. Las primeras preparaciones comerciales de comprimidos que se deben administrar bajo la lengua, destinados a un amplio público están a la venta en algunos países europeos y en pre comercialización en los Estados Unidos.

Mucho mejor soportada por los pacientes, la inmunoterapia sublingual es, para muchos autores, de una mejor relación coste-eficacia que las otras vías de administración puesto que no requiere la intervención de un médico y puede ser auto-administrada por los pacientes que declaran preferirla a las otras vías (Pajno et al, 2005) .

Las reacciones adversas son raras durante los tratamientos por vía sublingual, estimadas de 0, 1 a 0, 2 reacciones para 1000 dosis administradas. Las reacciones son principalmente menores, afectando a la cavidad bucal o a la zona sublingual o la esfera gastrointestinal (la Rosa et al, 1999) .

En término de eficacia, la vía sublingual sin embargo es considerada por algunos como menos eficaz que la vía subcutánea, requiere la utilización de una cantidad superior de alérgeno y se puede autorizar con todos los alérgenos aunque las pruebas de desensibilización por esta vía al cacahuete y a la leche de vaca están en curso. La seguridad de empleo de esta técnica con los alérgenos alimentarios queda por evaluar.

La inmunoterapia intranasal se reveló eficaz en 17 sobre 18 estudios controlados. Se trata pues de una vía eficaz y segura por lo menos durante la rinitis alérgica. Sin embargo, es de manera general mal tolerada por los pacientes, lo que limita cada vez más su utilización en clínica. En un estudio que comparaba las distintas vías de desensibilización, los tratamientos por vía nasal se interrumpían prematuramente en aproximadamente 50% de los casos antes de un año, mientras que los paros prematuros sólo se referían a menos de un 10% de los niños tratados por vía subcutánea o sublingual (Pajno et al, 2005) .

Una alternativa ventajosa a estos métodos de desensibilización residiría en la posibilidad de efectuar la inmunoterapia por la vía epicutánea, es decir, por la aplicación repetida de un alérgeno sobre la piel, que conduce típicamente a la difusión del alérgeno en las capas superficiales de la piel, de manera general sin paso transcutáneo significativo.

Se ha demostrado desde hace mucho tiempo en el animal que la aplicación repetida de un alérgeno sobre la piel es susceptible de provocar una sensibilización del animal a dicho alérgeno (Golovanoff, 1926) . La reacción obtenida es de tipo sistémico y alcanza el organismo en su conjunto y en consecuencia bien más allá de la simple esfera cutánea.

Más recientemente, se desarrollaron algunos modelos de ratón sensibilizados a la leche de vaca por vía epicutánea (Chang) . Se puso de manifiesto que en estos casos, la respuesta inmunitaria suscitada hace intervenir a distintas poblaciones celulares y consigue la activación de linfocitos TH2, que favorecen la producción de anticuerpos de tipo IgE específicos del alérgeno.

Algunos trabajos permitieron establecer que si la respuesta espontánea de la piel en estas condiciones de estímulo era bien de tipo TH2, era posible modificar el perfil inmunitario de la respuesta sometiendo la piel a distintos estímulos:

• Agresiones por agentes físicos tales como los rayos ultravioletas

• Agresión mecánica de la piel por stripping (arrastre con vapor) repetidos que modifica la constitución de la capa córnea

• Agresión por agentes microbianos tal como la toxina colérica

• Modificación de la permeabilidad cutánea.

El tipo de respuesta inmunitaria por el contacto de un alérgeno puede ser modificada por estos distintos agentes y consigue la activación preferencial de los linfocitos TH1 que favorecen la producción de anticuerpo de tipo IgG4. Los alergólogos utilizaron la vía epicutánea durante los años 50. Consiste en practicar una escarificación sobre la piel a través de una gota de alérgeno varias veces por semana (Pautrizel et al, 1957) . Practicada por un alergólogo con experiencia, esta técnica ofrece eficacia y seguridad. Sin embargo, muy artesanal y poco estandarizada, permaneció poco difundida. Por último, el esfuerzo generado por las escarificaciones repetidas a menudo muy extendidas y mutilantes está sin ninguna duda la razón por la cual se abandona hoy este método.

La solicitud de patente europea nº 1031346 propone una vacuna que contiene un dispositivo transdermal y un antígeno o un alérgeno con el fin de que obtenga una desensibilización. Los métodos descritos en este documento utilizan compuestos que inducen la actividad de citoquinas (e. g., adyuvantes) y no contemplan una reacción inflamatoria de tipo tolerógeno que permite desensibilizar de manera eficaz los sujetos alérgicos. La solicitud de patente internacional nº WO 2007/122226 menciona la utilización de un dispositivo cutáneo para la desensibilización de un sujeto alérgico, pero no menciona la inducción y el mantenimiento de una reacción inflamatoria.

La presente invención reside en la puesta a punto de un método de desensibilización epicutánea eficaz y que permite superar los inapropiados límites de las técnicas anteriores.

Más concretamente, la invención se basa en parte en la puesta en evidencia que la respuesta inflamatoria específica... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un alérgeno para la preparación de una composición para la desensibilización epicutánea de un sujeto alérgico a dicho alérgeno, que comprende la aplicación repetida del alérgeno sin adyuvante sobre la piel del sujeto por medio de un dispositivo cutáneo no perforante que asegura un contacto entre el alérgeno y la piel en condiciones de dosis, o de frecuencia o de tiempo de aplicación, o de forma del alérgeno que permite provocar una reacción inflamatoria cutánea sobre la zona de aplicación del alérgeno y mantener dicha reacción inflamatoria durante el tratamiento.

2. Utilización según la reivindicación 1, para modificar en el sentido de la tolerización la respuesta inmunitaria de un sujeto alérgico a dicho alérgeno.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el grado de la reacción inflamatoria se evalúa por examen visual.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, cuando la reacción inflamatoria disminuye durante el tratamiento, se aumentan la dosis y/o la frecuencia y/o el tiempo de aplicación del alérgeno o; cuando la reacción inflamatoria aumenta durante el tratamiento, se disminuyen la dosis y/o la frecuencia y/o el tiempo de aplicación del alérgeno.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alérgeno se aplica sobre la piel intacta del sujeto.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alérgeno está bajo forma seca.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho dispositivo cutáneo asegura un contacto entre el alérgeno y la piel es un dispositivo de difusión pasiva, preferentemente un dispositivo oclusivo cutáneo.

8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alérgeno o el dispositivo se mantiene sobre la piel al menos hasta que la reacción inflamatoria alcance un grado de referencia.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el grado de referencia es una reacción inflamatoria visible al ojo humano, por ejemplo, en forma de lesiones eritematosas infiltradas o tomando un aspecto de eczema.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el fondo del dispositivo comprende una zona transparente que permite visualizar la reacción inflamatoria, preferentemente sobre la cual se imprime una rejilla que permite evaluar el grado de la reacción inflamatoria.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una etapa previa de determinación de la reacción inflamatoria inicial del sujeto alérgico a una concentración predeterminada del alérgeno.

12. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende, al principio y/o en curso de tratamiento, una etapa de determinación de la reacción inflamatoria del sujeto a distintas dosis del alérgeno o a distintas formas del alérgeno, para seleccionar la dosis o la forma terapéutica.

13. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque alérgeno es un alérgeno alimentario, respiratorio o cutáneo.

14. Utilización de la reacción cutánea inflamatoria generada por la aplicación de un alérgeno sobre la piel de un paciente, como marcador para adaptar el protocolo de desensibilización epicutánea de dicho paciente a dicho alérgeno.

15. Alérgeno para su utilización para la desensibilización epicutánea de un sujeto alérgico a dicho alérgeno por aplicación repetida del alérgeno sobre la piel del sujeto por medio de un dispositivo cutáneo oclusivo no perforante que asegura un contacto entre el alérgeno y la piel, siendo el alérgeno utilizado sin compuesto adyuvante y en condiciones de dosis, o de frecuencia o de tiempo de aplicación, o de forma del alérgeno suficientes para provocar una reacción inflamatoria cutánea sobre la zona de aplicación del alérgeno y mantener dicha reacción inflamatoria durante el tratamiento.

16. Alérgeno para su utilización según la reivindicación 15, caracterizado porque está bajo forma seca.

17. Alérgeno para su utilización según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el alérgeno se aplica sobre la piel intacta del sujeto.

18. Alérgeno para su utilización según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el alérgeno se aplica después del tratamiento abrasivo de la piel.

Figura 7B