Metabolitos análogos de ceramida.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I,

II, III o IV, o una combinación de losmismos **Fórmula**

En donde en el Compuesto I, el recuadro marcado -2H2 que rodea la cadena alquílica significa que hay dos enlacesdobles carbono-carbono situados a lo largo de la longitud de la cadena alquílica, y en el Compuesto III, el recuadromarcado +oxígeno que rodea la cadena alquílica significa que hay un grupo hidroxilo situado a lo largo de la longitudde la cadena alquílica;

en mezcla con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Metabolitos análogos de ceramida Área de la invención.

La presente invención hace referencia a ciertos análogos de ceramida del FTY720 (2-amino-2-[2- (4

octilfenil) etil]propano-1, 3-diol; fingolimod) . En particular, la presente invención hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para su utilización en un método para el tratamiento o la prevención del rechazo de trasplante de órganos o tejidos, o para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune o una condición inflamatoria, tal como la esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención La Publicación de Patente Europea con número 0 627 406 (A1) revela una serie de compuestos de 2-amino-2-[2- (4C2-20-alquilfenil) etil]propano-1, 3-diol: En base a la actividad observada, se ha descubierto que los compuestos resultan útiles como inmunosupresores. Por consiguiente, los compuestos pueden ser de utilidad en el tratamiento o la prevención de varias condiciones autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple. Un compuesto en particular de esta clase es el FTY720 (2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil]propano-1, 3-diol; fingolimod) , que puede obtenerse en forma de una base libre o de una sal de clorhidrato. La estructura del FTY720 se muestra a continuación:

Se conoce que el FTY720 se metaboliza in vivo mediante tres vías. Las tres vías en cuestión son: (i) fosforilación reversible a FTY720-fosfato (FTY720-P) , (ii) oxidación en el grupo metílico terminal de la cadena octílica para producir el derivado del ácido octanoico, seguido de una pérdida sucesiva de dos unidades de carbono a través de º-oxidación para obtener los derivados de ácido hexanoico, ácido butírico y ácido acético, y (iii) la formación de derivados de ceramida no polares (Zollinger et al. Resúmenes del “10th European Regional ISSX Meeting”, Drug Metabolism Reviews, 2008, 40:S1, página 125) .

Ciertos análogos de ceramida del FTY720 han sido identificados y caracterizados en la actualidad. Estos análogos de ceramida son potenciales nuevos agentes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple.

Revelación de la invención Por tanto, la presente invención hace referencia a los siguientes compuestos I a IV, que son análogos de ceramida del FTY720 formados por el metabolismo del FTY720 en animales y en el hombre:

En el compuesto I anterior, el cuadro alrededor de la cadena alquílica del componente de ácido graso está marcado “-2H2” para indicar que dos enlaces dobles se encuentran situados a lo largo de la cadena alquílica, es decir, es el 5 producto de la acilación del FTY720 y un ácido octadecadienoico (tal como el ácido linoleico) .

En el compuesto III anterior, el cuadro alrededor de la cadena alquílica del componente de ácido graso está marcado “+ oxígeno” para indicar que en algún lugar a lo largo de la longitud de la cadena alquílica existe un grupo hidroxilo, es decir es el producto de la acilación del FTY720 con un ácido hidroxioctadecanoico.

Los compuestos II y IV son los productos de la acilación del FTY720 con ácido palmítico y ácido esteárico 10 respectivamente.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención hace referencia a una forma aislada de cualquiera de los compuestos I a IV anteriores.

Por “forma aislada” se entiende que el compuesto se encuentra libre de cualquier componente que le acompañaría habitualmente cuando se forma metabólicamente in vivo. Por ejemplo, se encuentra libre de cualquier materia biológica, tal como componentes séricos, además de otros metabolitos del FTY720 formados in vivo. De manera adecuada, el compuesto se encuentra en una forma aislada y purificada. Por “purificado” se entiende que el compuesto es, de manera conveniente, más de un 75% puro, de manera más conveniente más de un 90% puro, y de manera preferente más de un 95% puro y de manera más preferente más de un 98% puro.

Preparaciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos I a IV anteriores en asociación con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. En un modo de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto I, o el compuesto II, o el compuesto III o el compuesto IV, en asociación con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser administrado por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra vía parenteral, o por inhalación.

De manera habitual, por lo tanto, la composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por vía oral o parenteral (“parenteral” tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a modos de administración que incluye inyecciones o infusiones por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular) a un anfitrión.

Los compuestos I a IV anteriores pueden ser procesados adicionalmente antes de su formulación en una formulación farmacéutica adecuada, por ejemplo pueden molerse o reducirse a partículas más pequeñas.

La cantidad de compuesto I, II, III o IV, que se emplea en una composición farmacéutica de la invención dependerá de la condición, y el paciente, a ser tratado, pero esto puede determinarse de manera tradicional.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la inyección parenteral comprenden, de manera adecuada, soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables además de polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) , y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectable tales como el etil-oleato. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones pueden además contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos o antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol o ácido fenol sórbico. Puede resultar deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares o cloruro de sodio, por ejemplo. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes (por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina) que retrasan la absorción.

En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde el sitio de una inyección por vía subcutánea o intramuscular. Este efecto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una solubilidad en agua pobre. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción retrasada de una forma del fármaco administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Se elaboran de manera adecuada formas “depot” (de liberación prolongada) inyectables formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo del ratio de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero en particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones depot inyectables pueden también prepararse atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su utilización.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una combinación de los mismos En donde en el Compuesto I, el recuadro marcado -2H2 que rodea la cadena alquílica significa que hay dos enlaces dobles carbono-carbono situados a lo largo de la longitud de la cadena alquílica, y en el Compuesto III, el recuadro marcado +oxígeno que rodea la cadena alquílica significa que hay un grupo hidroxilo situado a lo largo de la longitud

de la cadena alquílica;

en mezcla con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un Compuesto I.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un 15 Compuesto II.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un Compuesto III.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un Compuesto IV.

6. Un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, por ejemplo un compuesto aislado de la fórmula I, II, III o IV,

en donde en el Compuesto I, el recuadro marcado -2H2 que rodea la cadena alquílica significa que hay dos enlaces dobles de carbono-carbono situados a lo largo de la longitud de la cadena alquílica, y en el Compuesto III, el recuadro marcado +oxígeno que rodea la cadena alquílica significa que hay un grupo hidroxilo situado a lo largo de la longitud de la cadena alquílica;

para su uso como producto farmacéutico.

7. Un compuesto de la fórmula I, II, III o IV de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un método para el tratamiento o la prevención del rechazo de trasplante de órganos o tejidos, o para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune o una condición inflamatoria, por ejemplo esclerosis múltiple.

8. Una combinación farmacéutica que comprende (a) cualquiera de los Compuestos I, II, III o IV según se ha mencionado en la reivindicación 6 y (b) una segunda sustancia de fármaco, donde dicha segunda sustancia de fármaco es adecuada para la prevención o el tratamiento del rechazo de trasplante de órganos o tejidos, o para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune o una condición inflamatoria, por ejemplo esclerosis múltiple.