Medios y métodos para la modulación específica de genes diana en el ojo.

El uso de un oligorribonucleótido de doble hebra (ARNdh) de entre 21 y 23 nucleótidos de longitud que es capazde inhibir la expresión de un gen implicado en un trastorno del ojo a través de la interferencia con ARN para lapreparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del ojo mediante la aplicaciónfuera de la barrera hemato-retiniana mediante administración intravenosa,

adminstración retrobulbar oadministración de gotas oculares, en donde dicho trastorno está relacionado con el epitelio pigmentado retiniano(EPR), la retina neurosensorial y/o la coroidea.

Medios y métodos para la modulación específica de genes diana en el ojo Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos en el ojo. En particular, la presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden un compuesto capaz de modular un gen o producto diana génico para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del ojo, en donde la composición se diseña para ser administrada en la parte exterior de la barrera hemato-retiniana.

Técnica anterior

Existe actualmente una variedad de enfoques para la liberación de agentes biológicamente activos en el SNC y/o el ojo. Estos incluyen, entre otros posibles, la administración oral, la administración intravenosa, intramuscular y transcutánea así como la inyección intra-bulbosa o la aplicación en forma de gotas oculares. Si el fármaco se libera en la circulación sistémica, está siendo trasportado a todos los órganos y tejidos internos y tiene que pasar a través de la barrera hemato-encefálica y/o la barrera hemato-retiniana (con el fin de acceder al SNC y/o a las partes internas del ojo) . Obviamente, todos los órganos están siendo expuestos al fármaco, lo que puede conducir a una elevada incidencia de efectos secundarios, concretamente cuando el fármaco ejerce sus efectos sobre genes diana o productos génicos, que no son específicos del trastorno que se va a tratar y/o de la célula o tejido diana.

Otra estrategia empleada a menudo en la liberación en el cerebro es el uso de métodos invasivos tales como los sistemas de infusión intraventricular, los implantes intracerebrales (poliméricos) , el transplante de células secretoras de proteínas diseñadas genéticamente y los implantes celulares. Estos métodos desafortunadamente solo son eficaces para la liberación de fármacos en la superficie del cerebro o para células inmediatamente adyacentes al sitio de depósito o infusión y se pueden utilizar por ejemplo en el tratamiento de infiltración carcinomatosa de las meninges. Sin embargo, estos métodos tienen muchas limitaciones debido a que no se pueden alcanzar concentraciones eficaces de fármaco en el parénquima cerebral.

Como el sistema nervioso central humano, el ojo humano es un órgano caracterizado por una elevada complejidad y un funcionamiento coordinado de numerosas estructuras y tejidos específicos. Ambos están protegidos por barreras (secreción de lágrimas, enzimas, mecanismos de transporte, barrera hemato-retiniana y hematológica del SNC) frente a influencias medioambientales nocivas. Como la barrera hemato-encefálica, la barrera hemato-retiniana también representa una barrera fisiológica para la absorción de medicación por la parte interna del ojo, y por supuesto hace muy difícil la terapia farmacológica de las enfermedades oculares – de ser posible – en el presente estado de la tecnología.

La medicación disponible en el mercado en la actualidad para el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo las enfermedades oftalmológicas se encuentra por lo tanto disponible casi exclusivamente para el tratamiento de síntomas clínicos a menudo asociados con efectos secundaros debidos a las elevadas dosis necesarias. Una terapia causal del SNC, y concretamente de las secciones posteriores del ojo, no era posible excepto con inyectables. Además, el estado actual de la información sobre la interrelación metabólica molecular compleja subyacente a la etiología de las enfermedades de la retina de origen multifactorial solo es limitado. Por consiguiente, los medicamentos disponibles en el mercado son adecuados solamente para el tratamiento de los síntomas de tales enfermedades.

Takashi Asahara et al.: "Induction of gene into the rabbit eye by iontophoresis: preliminar y report" Japanese Journal of Ophthalmology, Vol. 45, 2001, páginas 31-39, describen la liberación de oligonucleótidos antisentido en ojo de conejo a través de iontoforesis.

En vista de la necesidad de medios terapéuticos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ojo, el problema técnico de la presente invención es proporcionar medios y métodos para la modulación de genes implicados en los trastornos del ojo.

Más específicamente, el problema técnico de la presente invención es proporcionar métodos no invasivos para la modulación controlada de genes diana y productos génicos en los ojos de mamíferos a la vez que se supera la barrera hemato-retiniana sin lesionarla.

La solución a dicho problema técnico se logra proporcionando las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Compendio de la invención La presente invención está dirigida al tratamiento de un trastorno del ojo como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención La presente invención hace referencia al uso de un compuesto capaz de modular un gen o producto génico diana para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del ojo, donde dicha composición se diseña para ser aplicada fuera de la barrera hemato-retiniana como se expone en las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la barrera hemato-retiniana podía ser superada por la administración de compuestos que no se consideraba que fueran capaces de hacerlo en la terapia de enfermedades oculares mediante la modulación específica de la función de las proteínas en los tejidos del ojo. Debido a la similitud funcional de la barrera hemato-retiniana con la barrera hemato-encefálica, se espera que la provisión de un método mejorado para superar la barrera hemato-retiniana con el propósito de tratar una enfermedad del ojo dada sea adecuada también para el tratamiento de trastornos del SNC.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención las composiciones que comprenden un compuesto capaz de modular un gen o producto génico diana en el ojo se diseñan preferiblemente para ser administradas sin ninguna cantidad sustancial, es decir sustancialmente eficaz, de agentes potenciadores de la liberación que faciliten el paso de los compuestos a través de la barrera hemato-retiniana y/o sin la necesidad de aplicar métodos y dispositivos invasivos; véanse, p. ej., los compuestos, métodos y dispositivos descritos en la Patente de los Estados Unidos US2002183683 y el documento WO 03/000018. No obstante, para algunas realizaciones, que representan aspectos independientes de la invención, tales como el uso de compuestos que median la interferencia del ARN, se puede incluir el uso de tales métodos y compuestos para una liberación potenciada y controlada de un compuesto capaz de modular un gen o producto génico diana en el ojo de un mamífero a la vez que se salva la barrera hemato-retiniana.

Esas últimas realizaciones se basan, entre otros, en la provisión de métodos novedosos que superen la dificultad de aplicación de las estrategias experimentales convencionales para la identificación de genes, que ocasionan trastornos en el SNC y/o enfermedades del ojo, y su validación como dianas para la diagnosis y para estrategias de intervención farmacológica. Esto se aplica especialmente para la DMAE, puesto que los síntomas de este trastorno aparecen solo de manera tardía, generalmente en la 7ª década de vida. El estado actual del conocimiento referente a las interrelaciones metabólicas patológicas no es suficiente para el tratamiento médico de la mayoría de las enfermedades del SNC y del ojo. No se encuentran disponibles modelos de animales o de cultivos celulares adecuados para tales enfermedades, debido a la complejidad de los patrones de enfermedad y a la carencia de estrategias apropiadas para una simple intervención y manipulación en el SNC y el ojo.

También se describe, pero no forma parte de la presente invención un análisis basado en una célula, tejido y modelo animal para la identificación y aislamiento de genes diana y productos génicos implicados en trastornos del SNC y/o del ojo y su uso como dianas para la intervención terapéutica y/o la diagnosis de tales trastornos.

Los ejemplos de los trastornos del SNC son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, la amnesia, la migraña-dolor de cabeza, la apoplejía, el insomnio, el abuso de alcohol, la ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida humano cerebral, el dolor crónico y otros muchos.

Las composiciones se pueden administrar localmente o sistémicamente p. ej., intravenosamente. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones acuosas o no... [Seguir leyendo]

1. El uso de un oligorribonucleótido de doble hebra (ARNdh) de entre 21 y 23 nucleótidos de longitud que es capaz de inhibir la expresión de un gen implicado en un trastorno del ojo a través de la interferencia con ARN para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del ojo mediante la aplicación fuera de la barrera hemato-retiniana mediante administración intravenosa, adminstración retrobulbar o administración de gotas oculares, en donde dicho trastorno está relacionado con el epitelio pigmentado retiniano (EPR) , la retina neurosensorial y/o la coroidea.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno del ojo es uno o más de coriorretinitis, retinitis por herpes, desprendimiento de retina primario (ablatio retinae) , retinoblastoma, astrocitoma retiniano (Bourneville-Pringle) , angiomatosis retinae (Hippel-Lindau) , enfermedad de Coat (retinitis exudativa) , enfermedad de Eale, retinopatía serosa central, albinismo ocular, retinitis pigmentosa, retinitis punctata albescens, síndrome de Usher, amaurosis congénita de Leber, distrofia de conos, degeneración macular viteliforme (enfermedad de Best) , retisnosquisis juvenil, distrofia macular de Carolina del Norte, distrofia del fundus de Sorsby, distrofia retiniana en panal de abeja de Doyne (Malattia Leventinese) , enfermedad de Stargardt, degeneración vitreorretiniana de Wagner, degeneración macular asociada con la edad (DMAE) , Morbus Best y/o Morbus Stargardt.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el trastorno es la degeneración macular asociada con la edad húmeda (DMAE) o la retinopatía diabética.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición farmacéutica se diseña para que sea eficaz en el segmento interno del globo ocular.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición es una forma diseñada para ser aplicada en el exterior de la región retiniana de la barrera hemato-retiniana.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la molécula de ARNdh contiene un grupo 3'hidroxilo terminal.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición está en una forma diseñada para ser introducida en las células o tejido del ojo por medio de un portador adecuado, caracterizado porque la aplicación se produce en el exterior de la barrera hemato-retiniana.

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición se diseña para la aplicación retrobulbar o en forma de gotas oculares.

9. Una composición que comprende un oligorribonucleótido de doble hebra (ARNdh) de entre 21 y 23 nucleótidos de longitud que es capaz de inhibir la expresión de un gen implicado en un trastorno del ojo a través de la interferencia con ARN en una cantidad terapéuticamente eficaz, para su uso en el tratamiento de un trastorno del ojo mediante la aplicación fuera de la barrera hemato-retiniana mediante administración intravenosa, administración retrobulbar o administración de gotas oculares, en donde dicho trastorno está relacionado con el epitelio pigmentado retiniano (EPR) , la retina neurosensorial y/o la coroidea.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno del ojo se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 3.

11. Una composición farmacéutica diseñada para ser aplicada fuera de barrera hemato-retiniana, para su uso en el tratamiento de un trastorno del ojo como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 mediante la aplicación fuera de la barrera hemato-retininiana mediante administración intravenosa, administración retrobulbar o administración de gotas oculares, que comprende uno o más oligorribonucleótidos de doble hebra (ARNdh) de entre 21 y 23 nucleótidos de longitud, que median una interferencia con ARN del ARNm correspondiente de una o más moléculas de ácido nucleico implicadas en el trastorno del ojo, y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, en donde dicho trastorno está relacionado con el epitelio pigmentado retiniano (EPR) , la retina neurosensorial y/o la coroidea.