Material compuestos que comprende un semiconductor poroso impregnado con una sustancia orgánica.

Un material compuesto que comprende un semiconductor poroso impregnado con al menos una sustanciaorgánica beneficiosa hasta una profundidad de poro desde la superficie del semiconductor de al menos 50micrómetros,

en el que la sustancia orgánica beneficiosa está presente en una cantidad de al menos 15% en peso,basado en el peso del material.

Material compuesto que comprende un semiconductor poroso impregnado con una sustancia orgánica Campo de la invención La presente invención se refiere a un material compuesto que comprende un semiconductor poroso. Más particularmente, la presente invención se refiere a un material compuesto que comprende un semiconductor poroso impregnado con niveles elevados de una sustancia orgánica beneficiosa. También se refiere a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención Ha habido un interés considerable en la industria farmacéutica por el desarrollo de formas de dosificación que proporcionen la liberación controlada de sustancias beneficiosas a lo largo de un período de tiempo. La liberación de una sustancia activa de esta manera puede ayudar a mejorar la biodisponibilidad y asegurar que se proporcionen concentraciones apropiadas de la sustancia durante un período sostenido sin la necesidad de una dosificación repetida. A su vez, esto también ayuda a minimizar los efectos de la falta de cumplimiento del paciente, lo que es frecuentemente un problema con otras formas de administración.

Hablando de forma general, las formulaciones de liberación controlada se basan en sistemas de materiales poliméricos. Habitualmente, los ingredientes activos se incorporan en sistemas poliméricos y de sol-gel mediante atrapamiento durante la síntesis de la fase de la matriz. Las técnicas de microencapsulamiento para polímeros biodegradables incluyen métodos tales como el moldeo por película, el moldeo, el secado por pulverización y extrusión, dispersión en fase fundida, deposición interfacial, separación de fases mediante emulsionamiento y evaporación del disolvente, revestimiento en suspensión por aire, revestimiento en bandeja, y polimerización in situ. Las técnicas de dispersión en fundido se describen, por ejemplo, en la patente US nº 5807574 y en la patente US nº 5665428.

Menos habitualmente, el ingrediente activo se carga después de que la formación de la matriz porosa está terminada. Tales sistemas portadores tienen generalmente poros de tamaño micrométrico en vez de tamaños nanométricos. La patente US nº 6.238.705, por ejemplo, describe la carga de composiciones de polímeros macroporosos empapando simplemente en una disolución del ingrediente activo, y las patentes US nos 5.665.114 y

6.521.284 describen el uso de presión para cargar los poros de prótesis implantables hechas de politetrafluoroetileno (PTFE) .

El problema de lograr una carga elevada del ingrediente activo limita la eficacia de muchos sistemas de suministro a base de polímeros actualmente conocidos. Se han descrito diversos enfoques para superar este problema. Por ejemplo, la patente US nº 5.718.922 describe la formación de microesferas de fármaco en una dispersión de polímero/aceite con un fármaco hidrófilo suspendido en la fase oleosa, evitando el aceite el reparto durante la formación de las microesferas, de manera que se puede lograr una carga elevada de fármaco. En la patente US nº

6.379.381 se describe una técnica para cargar fármacos en una prótesis metálica porosa, tal como una endoprótesis. Aquí, el fármaco se añade en primer lugar a un primer fluido que es un disolvente para la permeación capilar elevada, después se eliminan los depósitos superficiales gruesos mediante agitación mecánica en un segundo fluido que es un no disolvente de baja permeación capilar, y finalmente la prótesis se enjuaga en un tercer fluido que es un disolvente para el fármaco pero que, una vez más, tiene una baja permeabilidad capilar.

El uso del semiconductor silicio en aplicaciones biológicas es conocido en la bibliografía, y se describe, por ejemplo, en el documento WO 97/06101. Aquí, se describe que ciertas formas de silicio poroso, en particular silicio mesoporoso, son reabsorbibles y se disuelven a lo largo de un período de tiempo cuando se sumergen en disolución simulada de fluido corporal.

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios que se refieren a la impregnación de silicio poroso han sido en el campo de dispositivos y estructuras optoelectrónicos. Por ejemplo, se ha impregnado silicio poroso con material conductor para mejorar la eficiencia de diodos que emiten luz. Los materiales que se han incorporado en silicio poroso incluyen metales tales como níquel, cobre, hierro, plata, y oro; semiconductores tales como germanio, telururo de cadmio, seleniuro de cinc, y óxido de estaño; y polímeros tales como polipirrol, polianilina, poliestireno, y polimetacrilato de metilo (PMMA) .

Como se explica por Herino en Properties of Porous Silicon EMIS Data Review Series, No 18, p 66 a 76 (1997) , se ha demostrado difícil incorporar concentraciones elevadas de sustancia impregnada en volúmenes relativamente grandes de silicio poroso, debido al bloqueo de los poros estrechos. La deposición del material en la abertura de los poros tiende a evitar que una proporción elevada del material ocupe el sistema de poros.

Zangooie et al. en Thin Solid Films 313/4, p 825-830 (1998) , dan a conocer la adsorción de proteínas en capas de silicio poroso oxidados delgadas. Para estimar la incorporación de proteína en el silicio poroso, se usó elipsometría espectroscópica, dando como resultado el proceso de incorporación un cambio en el índice de refracción del silicio poroso. Se dio a conocer un porcentaje en volumen de albúmina adsorbida de 10, 7% para silicio poroso al 55%. No se demostró la liberación subsiguiente de proteína.

Los estudios sobre la deposición de disoluciones de compuestos, incluyendo moléculas farmacéuticas pequeñas, péptidos, glucolípidos, e hidratos de carbono, que oscilan en tamaño desde 150 a 12.000 daltons, sobre una superficie de una muestra de silicio mesoporoso usando una técnica de desorción-ionización se dan a conocer en Wei en Nature (Vol. 399, 243-246 (1999) ) . Las concentraciones usadas fueron extremadamente bajas (0, 001 a 10 micromolar) , y no se registró la profundidad de la penetración de los analitos.

Niveles elevados de llenado de poros por germanio, otro material electrónico, se describen por Halimaoui et al en J. Appl. Phys. 78, 3428-30 (1995) . Sin embargo, esto implicó el uso de deposición de vapor continua a vacío ultraelevado, una técnica que no sería adecuada para la mayoría de las aplicaciones farmacéuticas. Se ha sugerido que las propiedades de silicio poroso lo hacen útil como un vehículo para suministrar sustancias beneficiosas a un sujeto. Cuando el silicio poroso reabsorbible está asociado con una sustancia beneficiosa, por ejemplo, entonces la resorción del silicio poroso en el cuerpo puede dar como resultado la liberación de la sustancia beneficiosa, dando la posibilidad de una liberación controlada de la sustancia beneficiosa dispuesta en los poros del silicio poroso como resultado de corrosión o disolución del silicio reabsorbible. Incluidas en la bibliografía están las aplicaciones sugeridas en las que el silicio poroso está en forma de un implante impregnado con una sustancia beneficiosa (como se describe en el documento WO 99/53898) , un comprimido o supositorio (véase, por ejemplo, el documento WO 01/29529) , o, como alternativa, se formula en un producto en partículas asociado con una sustancia beneficiosa para inyección a través de la piel (véase el documento WO 01/76564) o para el suministro como una formulación dermatológica o pulmonar (como se describe, respectivamente, en los documentos WO 02/15863 y WO 03/011251) .

Aunque se ha mencionado el potencial para usar micropartículas de silicio poroso como un vehículo de suministro para una sustancia beneficiosa, sigue siendo difícil de lograr niveles de carga elevados de la sustancia beneficiosa, especialmente cuando la sustancia beneficiosa es un compuesto orgánico.

El documento WO 03/011251, mencionado anteriormente, implica que se puede lograr un nivel deseado de carga mediante un procedimiento de incubación de silicio poroso en una disolución del agente activo (de manera que la disolución del agente activo penetre en los poros del silicio poroso mediante acción capilar) y eliminación posterior del disolvente. En la práctica, sin embargo, este método es generalmente menos adecuado para situaciones en las que se requiere que la sustancia beneficiosa se suministre a dosis elevadas.

El documento WO 99/53898 describe el deseo de ser capaces de suministrar sustancias beneficiosas por medio de un implante de silicio, pero señala que las restricciones en el tamaño físico de la carga útil farmacéutica para implante restringe su uso, en términos prácticos, para suministrar microminerales u otras sustancias que no se requieren a niveles elevados. La... [Seguir leyendo]

1. Un material compuesto que comprende un semiconductor poroso impregnado con al menos una sustancia orgánica beneficiosa hasta una profundidad de poro desde la superficie del semiconductor de al menos 50 micrómetros, en el que la sustancia orgánica beneficiosa está presente en una cantidad de al menos 15% en peso,

basado en el peso del material.

2. Un material según la reivindicación 1, en el que el semiconductor poroso es silicio dopado o no dopado, germanio, carburo de silicio o nitruro de silicio.

3. Un material según la reivindicación 2, en el que el semiconductor poroso es silicio.

4. Un material según al reivindicación 3, en el que el silicio es reabsorbible.

5. Un material según la reivindicación 4, en el que el silicio es mesoporoso.

6. Un material según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el silicio poroso tiene una porosidad de 40% a 90%.

7. Un material según cualquier reivindicación anterior, en el que la sustancia orgánica beneficiosa tiene una solubilidad en medios acuosos de no más de 10 mg/ml a un intervalo de pH 1-7.

8. Un material según cualquier reivindicación anterior, en el que la sustancia orgánica beneficiosa tiene un punto de fusión por debajo de 300ºC.

9. Un material según la reivindicación 8, en el que la sustancia orgánica beneficiosa tiene un punto de fusión por debajo de 100ºC.

10. Un material según cualquier reivindicación anterior, en el que la sustancia orgánica beneficiosa selecciona de

clorambucilo, amitriptilina, ibuprofeno, procaína, levamisol, plumbagina, ciclofosfamida, busulfán, dexametasona, ácido láurico, acetato de medroxiprogesterona, vitamina K, vitamina E, paclitaxel y rifampicina, o una mezcla de los mismos.

11. Un material según cualquier reivindicación anterior, en el que la sustancia orgánica beneficiosa está presente en una cantidad de 15% a 85% en peso, basado en el peso del material.

12. Un material según cualquier reivindicación anterior, en el que la sustancia orgánica beneficiosa está distribuída de forma sustancialmente uniforme a través de los poros del semiconductor.

13. Una composición farmacéutica que comprende un material según cualquier reivindicación anterior.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en forma de un implante o partículas.

15. Un material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composición según la reivindicación 13 o 30 reivindicación 14, para uso en terapia.