Marcadores moleculares para el diagnóstico y el tratamiento de tumores.

Procedimiento de diagnóstico y/o monitorización de un tumor endometrial en un paciente,

que comprende(i) detectar y/o determinar la cantidad de un ácido nucleico seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico, que comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada de entre el grupo queconsiste en SEQ ID NO: 3, 6 y 7, y una parte de al menos 30 nucleótidos consecutivos de la misma,(b) un ácido nucleico, que se hibrida con el ácido nucleico de (a) en condiciones restrictivas,

(c) un ácido nucleico, que es degenerado con respecto al ácido nucleico de (a) o (b), y

(d) un ácido nucleico, que es complementario del ácido nucleico de (a), (b) o (c), y/o

(ii) detectar y/o determinar la cantidad de una proteína o péptido codificado por el ácido nucleico de (i) o de unaparte del mismo,

en una muestra biológica aislada de un paciente, que comprende tejido corporal endometrial,

en el que la presencia del ácido nucleico, la proteína o el péptido o la parte del mismo y/o una cantidad aumentadadel ácido nucleico, la proteína o el péptido o la parte del mismo en comparación con un paciente sin un tumorendometrial, sin riesgo de presentar un tumor endometrial, sin metástasis de un tumor endometrial y/o sin riesgo depresentar metástasis de un tumor endometrial, indica la presencia de un tumor endometrial, riesgo de presentar untumor endometrial, metástasis de un tumor endometrial y/o riesgo de presentar metástasis de un tumor endometrial.

Marcadores moleculares para el diagnostico y el tratamiento de tumores.

Los canceres estan todavia entre las causas principales de muerte a pesar de los enfoques interdisciplinares y la utilizacion exhaustiva de modalidades de terapia clasicas. La metastasis es uno de los factores mas criticos responsables del fracaso de una terapia contra el cancer. Aunque la ilustracion de la expresion de proteinas, el analisis de alineamientos genicos y la determinacion de factores criticos en tejido tumoral han mejorado la clasificacion de pronostico de los tumores, todavia es dificil predecir el riesgo de presentar metastasis por medio del estudio del tumor primario resecado (Jacquemier J et al., Cancer Res. 65:767-779, 2005; Garber K, Science 303:1754-5, 2004; Hengstler JG et al., Cancer Res. 59, 3206-3214, 1999; Hengstler JG et al., Int. J. Cancer 84, 388-395, 1999; Hengstler JG et al., Int. J. Cancer, 95, 121-127, 2001) .

Un ejemplo tipico es el cancer del endometrio, el tumor maligno mas comun del aparato genital femenino. Tras la reseccion total del tumor, la supervivencia depende habitualmente de la aparicion de metastasis. Sitios de recidiva de cancer del endometrio son los ganglios linfaticos paraaorticos, los huesos, el pulmon, la pelvis, el higado y la vagina (Steiner E et al., Int J Gynecol Cancer 13:197-203, 2003) . Actualmente es dificil predecir si un tumor primario del endometrio ha metastatizado o no. Los factores que regulan el establecimiento del fenotipo metastasico permanecen sin definir en gran medida. Se sabe que algunos parametros histopatologicos tales como el estadio del tumor y el grado histologico estan asociados con la supervivencia libre de tumor (Steiner E et al., Int J Gynecol Cancer 13:197-203, 2003) . Sin embargo, hasta la fecha ha sido imposible predecir el riesgo de presentar metastasis por medio de la cuantificacion de factores criticos en tejido tumoral. El documento WO 00/12758 describe un procedimiento para detectar, diagnosticar, monitorizar, estadificar, pronosticar, obtener imagenes de y tratar tipos de cancer particulares incluyendo tipos de cancer ginecologicos tales como cancer de mama, cancer de ovario, cancer uterino y cancer endometrial y cancer de pulmon. El documento WO 01/70979 describe composiciones, kits y procedimientos para detectar, caracterizar, prevenir y tratar canceres de ovario humanos. El documento WO 01/96388 describe composiciones y procedimientos para la terapia y el diagnostico de cancer de colon. Era el objetivo de la presente invencion proporcionar estructuras seleccionadas como diana para un diagnostico, pronostico y terapia de canceres. En particular, era el objetivo de la presente invencion identificar marcadores moleculares que hagan posible el diagnostico diferencial entre tumores metastasicos y no metastasicos, en particular tumores endometriales. Este objetivo se alcanza segun la invencion mediante el objeto de las reivindicaciones. En esta solicitud de patente, se identifican marcadores geneticos cuya expresion se correlaciona con un 45 comportamiento metastasico del endometrio. Tales marcadores geneticos se refieren a acidos nucleicos seleccionados de entre el grupo que consiste en (a) un acido nucleico que comprende una secuencia de acido nucleico seleccionada de entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 1-7, una parte de al menos 30 nucleotidos consecutivos de la misma, (b) un acido nucleico que se hibrida con el acido nucleico de (a) en condiciones restrictivas, (c) un acido nucleico que es degenerado con respecto al acido nucleico de (a) o (b) , y (d) un acido nucleico que es complementario al acido nucleico de (a) , (b) o (c) . La presente invencion se refiere en general al diagnostico, el pronostico y la monitorizacion, es decir la determinacion, de la regresion, la progresion, el desarrollo y/o la aparicion, de enfermedades neoplasicas del endometrio, en particular enfermedades tumorales del endometrio y metastasis de las mismas.

En un aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento de diagnostico y/o monitorizacion de un tumor endometrial en un paciente, que comprende (i) detectar y/o determinar la cantidad de un acido nucleico seleccionado de entre el grupo que consiste en: (a) un acido nucleico que comprende una secuencia de acido nucleico seleccionada de entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, 6 y 7, y una parte de al menos 30 nucleotidos consecutivos de la misma, (b) un acido nucleico que se hibrida con el acido nucleico de (a) en condiciones restrictivas, (c) un acido nucleico que es degenerado con respecto al acido nucleico de (a) o (b) , y (d) un acido nucleico que es complementario al acido nucleico de (a) , (b) o (c) , y/o (ii) detectar y/o determinar la cantidad de una proteina o un peptido codificado por el acido nucleico de (i) o de una parte del mismo, en una muestra biologica que comprende tejido corporal endometrial aislada de un paciente, en el que la presencia del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo y/o 65 una cantidad aumentada del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo en comparacion con un paciente sin un tumor endometrial, sin un riesgo de presentar un tumor endometrial, sin metastasis de un tumor

endometrial y/o sin un riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial, indica la presencia de un tumor endometrial, un riesgo de presentar un tumor endometrial, metastasis de un tumor endometrial y/o un riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial.

En formas de realizacion particulares, el paciente presenta una enfermedad neoplasica, se sospecha que padece o ha contraido una enfermedad neoplasica, o presenta un riesgo de presentar una enfermedad neoplasica. En formas de realizacion adicionales, el paciente presenta metastasis de una enfermedad neoplasica, se sospecha que padece o ha contraido metastasis de una enfermedad neoplasica o presenta un riesgo de presentar metastasis de una enfermedad neoplasica. En formas de realizacion particulares, el paciente ya se ha sometido o esta previsto que se someta a tratamiento de una enfermedad neoplasica, tal como tratamiento mediante reseccion tumoral, quimioterapia y/o radioterapia.

En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un procedimiento de evaluacion y/o pronostico del comportamiento metastasico y/o la recidiva de un tumor endometrial, que comprende (i) detectar y/o determinar la cantidad de un acido nucleico seleccionado de entre el grupo que consiste en: (a) un acido nucleico que comprende una secuencia de acido nucleico seleccionada de entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, 6 y 7, y una parte de al menos 30 nucleotidos consecutivos de la misma, (b) un acido nucleico que se hibrida con el acido nucleico de (a) en condiciones restrictivas, (c) un acido nucleico que es degenerado con respecto al acido nucleico de (a) o (b) , y (d) un acido nucleico que es complementario al acido nucleico de (a) , (b) o (c) , y/o (ii) detectar y/o determinar la cantidad de una proteina o un peptido codificado por el acido nucleico de (i) o de una parte del mismo, en una muestra biologica que comprende tejido corporal endometrial aislada de un paciente, en el que la presencia del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo y/o una cantidad aumentada del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo en comparacion con un paciente sin un tumor endometrial, sin un riesgo de presentar un tumor endometrial, sin metastasis de un tumor endometrial, sin un riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial, sin una recidiva de un tumor endometrial y/o sin un riesgo de presentar una recidiva de un tumor endometrial, indica la presencia de metastasis o recidiva de un tumor endometrial o un riesgo de presentar metastasis o recidiva de un tumor endometrial.

En formas de realizacion particulares, el paciente presenta una enfermedad neoplasica, se sospecha que padece o ha contraido una enfermedad neoplasica, o presenta un riesgo de presentar una enfermedad neoplasica. En formas de realizacion adicionales, el paciente presenta metastasis de una enfermedad neoplasica, se sospecha que padece o ha contraido metastasis de una enfermedad neoplasica o presenta un riesgo de presentar metastasis de una enfermedad neoplasica. En formas de realizacion particulares, el paciente ya se ha sometido o esta previsto que se someta a tratamiento de una enfermedad neoplasica, tal como tratamiento mediante reseccion tumoral, quimioterapia y/o radioterapia.

Los procedimientos segun la invencion permiten preferentemente que se realice un pronostico sobre si se ha producido o se producira metastasis de un tumor endometrial. Preferentemente, los procedimientos segun la invencion permiten que se distinga entre alteraciones benignas y malignas y pueden proporcionar informacion sobre el exito del tratamiento de un tumor endometrial que ya se ha... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de diagnostico y/o monitorizacion de un tumor endometrial en un paciente, que comprende

(i) detectar y/o determinar la cantidad de un acido nucleico seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(a) un acido nucleico, que comprende una secuencia de acido nucleico seleccionada de entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, 6 y 7, y una parte de al menos 30 nucleotidos consecutivos de la misma,

(b) un acido nucleico, que se hibrida con el acido nucleico de (a) en condiciones restrictivas,

(c) un acido nucleico, que es degenerado con respecto al acido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un acido nucleico, que es complementario del acido nucleico de (a) , (b) o (c) , y/o

(ii) detectar y/o determinar la cantidad de una proteina o peptido codificado por el acido nucleico de (i) o de una parte del mismo,

en una muestra biologica aislada de un paciente, que comprende tejido corporal endometrial,

en el que la presencia del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo y/o una cantidad aumentada del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo en comparacion con un paciente sin un tumor endometrial, sin riesgo de presentar un tumor endometrial, sin metastasis de un tumor endometrial y/o sin riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial, indica la presencia de un tumor endometrial, riesgo de presentar un tumor endometrial, metastasis de un tumor endometrial y/o riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial.

2. Procedimiento de evaluacion y/o pronostico del comportamiento metastasico y/o la aparicion de una recidiva de un tumor endometrial, que comprende

(i) detectar y/o determinar la cantidad de un acido nucleico seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(a) un acido nucleico, que comprende una secuencia de acido nucleico seleccionada de entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, 6 y 7, y una parte de al menos 30 nucleotidos consecutivos de la misma,

(b) un acido nucleico, que se hibrida con el acido nucleico de (a) en condiciones restrictivas,

(c) un acido nucleico, que es degenerado con respecto al acido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un acido nucleico, que es complementario del acido nucleico de (a) , (b) o (c) , y/o

(ii) detectar y/o determinar la cantidad de una proteina o un peptido codificado por el acido nucleico de (i) o de una parte del mismo,

en una muestra biologica aislada de un paciente que comprende tejido corporal endometrial,

en el que la presencia del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo y/o una cantidad aumentada del acido nucleico, la proteina o el peptido o la parte del mismo en comparacion con un paciente sin un tumor endometrial, sin riesgo de presentar un tumor endometrial, sin metastasis de un tumor endometrial, sin riesgo de presentar metastasis de un tumor endometrial, sin una recidiva de un tumor endometrial y/o sin riesgo de presentar una recidiva de un tumor endometrial, indica la presencia de metastasis o recidiva de un tumor endometrial o un riesgo de presentar metastasis o recidiva de un tumor endometrial.

3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 2, que permite distinguir entre alteraciones benignas y malignas.

4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la deteccion y/o determinacion de la cantidad comprende

(i) poner en contacto la muestra biologica con un agente, que se une especificamente al acido nucleico o a la proteina o al peptido o a la parte del mismo, y

(ii) detectar la formacion de un complejo entre el agente y el acido nucleico o la proteina o el peptido o la parte del mismo.

5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, en el que

(i) el agente, que se une especificamente al acido nucleico es un oligonucleotido o polinucleotido que se hibrida especificamente con el acido nucleico, o

(ii) el agente, que se une especificamente a la proteina o al peptido o a la parte del mismo es un anticuerpo que 5 se une especificamente a la proteina o al peptido o a la parte del mismo.

6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, en el que la monitorizacion de un tumor endometrial comprende determinar la regresion, el desarrollo o la aparicion del tumor endometrial en una muestra del paciente.

7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el tumor endometrial es un tumor endometrial metastasico.