Marcador predictivo en el tratamiento inhibidor del EGFR.

Un método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib que incluye:

la determinación de un nivel de expresión del mRNA de un gen RAPGEF5 en una muestra tumoral de un paciente yla comparación del nivel de expresión del mRNA del gen RAPGEF5 con un valor representativo del nivel deexpresión del mRNA del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedores, en el que unnivel de expresión mayor del mRNA del gen RAPGEF5 en la muestra tumoral del paciente indica que un pacienteresponderá al tratamiento.

Marcador predictivo en el tratamiento inhibidor del EGFR

La presente invención proporciona un biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento con un inhibidor del EGFR en pacientes con cáncer

Muchos tumores malignos humanos están asociados a la expresión aberrante o a la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . El EGF, el factor de crecimiento transformante a (TGF-a) , y varios otros ligandos que se unen al EGFR, estimulan la autofosforilación del dominio tirosina quinasa intracelular del receptor. Subsiguientemente, se activan varias vías intracelulares y estos eventos secundarios resultan en la proliferación celular tumoral in vitro. Se ha postulado que la estimulación de las células tumorales mediante el EGFR puede ser importante tanto para el crecimiento tumoral como para la supervivencia del tumor in vivo.

Los datos clínicos precoces con Tarceva™, un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR, indican que el compuesto es seguro y generalmente bien tolerado a dosis que proporcionan la concentración efectiva deseada (tal y como se determina mediante los datos preclínicos) . Los ensayos clínicos en fases I y II en pacientes con enfermedad avanzada han demostrado que Tarceva™ presenta una actividad clínica prometedora en varios tumores epiteliales. Además, se ha demostrado que Tarceva™ es capaz de inducir remisiones parciales duraderas en pacientes previamente tratados de cáncer de cabeza y cuello, y NSCLC (cáncer pulmonar de células no pequeñas) de una magnitud similar a la establecida por la quimioterapia de segunda línea, pero con el beneficio añadido de un perfil de seguridad mejor que la quimioterapia y una mejor conveniencia (tabletas frente a la administración intravenosa [i.v.]) . Un ensayo controlado con placebo, a doble ciego, aleatorizado y completado recientemente (BR.21) ha demostrado que el agente Tarceva™ en sí mejora y prolonga significativamente la supervivencia de los pacientes con NSCLC en los que la terapia estándar para la enfermedad avanzada ha fallado.

Tarceva™ (erlotinib) es una molécula química pequeña; es un inhibidor selectivo y potente de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI) , activo por vía oral.

El cáncer pulmonar es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en América del Norte y Europa. En los Estados Unidos, el número de muertes secundarias al cáncer pulmonar excede las muertes totales combinadas de la segunda (colon) , tercera (mama) , y cuarta (próstata) causas de muerte por cáncer. Aproximadamente entre el 75% y el 80% de todos los cánceres de pulmón son cánceres pulmonares de células no pequeñas (NSCLC) , y aproximadamente el 40% de los pacientes se diagnostican con enfermedad localmente avanzada y/o irresecable. Habitualmente, este grupo incluye las enfermedades en estadios voluminosos IIIA y IIIB, y se excluye la extensión pleural.

La incidencia cruda de cáncer pulmonar en la Unión Europea es de 52, 5 y la tasa de muerte de 48, 7 casos/100.000/año. Entre los hombres las tasas son de 79, 3 y 78, 3, entre las mujeres de 21, 6 y 20, 5, respectivamente. El NSCLC acumula el 80% de todos los casos de cáncer pulmonar. Aproximadamente, el 90% de la mortalidad por cáncer pulmonar entre los hombres, y el 80% entre las mujeres, se puede atribuir al tabaco.

Durante el 2004 en los EE.UU., de acuerdo con la American Cancer Society, hubo aproximadamente 173.800 nuevos casos de cáncer pulmonar (93.100 en hombres y 80.700 en mujeres) y contabilizaron aproximadamente el 13% de todos los nuevos casos de cáncer. La mayoría de los pacientes mueren a consecuencia de su enfermedad a los dos años del diagnóstico. Para la mayoría de los pacientes con NSCLC es difícil de lograr un tratamiento eficaz. Con frecuencia, los tumores avanzados no son tributarios de cirugía y también pueden ser resistentes a dosis tolerables de radioterapia y quimioterapia. En ensayos aleatorizados, la combinación de quimioterapias más activas logró unas tasas de respuesta de aproximadamente entre el 30% y el 40% y una tasa de supervivencia al primer año de entre el 35% y el 40%. Realmente, esto supone un avance frente a la tasa de supervivencia al año del 10% que se obtiene únicamente con el tratamiento de soporte (Shepherd 1999) .

Hasta recientemente, las opciones terapéuticas para los pacientes que padecían una recaída se limitaban al tratamiento de soporte o al tratamiento paliativo. Un ensayo reciente que compara docetaxel (Taxotere®) con el mejor tratamiento de soporte demostró que los pacientes con NSCLC se podían beneficiar del tratamiento de segunda línea tras el fallo de los regímenes de primera de línea basados en cisplatino. Se demostró la mejora de la supervivencia en pacientes de todas las edades con puntuaciones en la escala ECOG de 0, 1 o 2 que siguieron tratamiento con docetaxel, así como lo hicieron aquellos pacientes refractarios al tratamiento previo basado en platino. Los pacientes que no se beneficiaron de la terapia incluyeron a aquellos con una pérdida de peso corporal de gt; 10%, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, afectación multiorgánica o afectación hepática. Además, el beneficio de la monoterapia con docetaxel monoterapia no se extendió más allá de la segunda línea de tratamiento. Los pacientes que recibieron docetaxel como tratamiento de tercera línea o posterior no mostraron un aumento de supervivencia. El agente docetaxel por sí solo se convirtió en un terapia de segunda línea estándar para el NSCLC. Recientemente, otro ensayo aleatorizado en fase III sobre la terapia de segunda línea del NSCLC comparó pemetrexed (Alimta®) con docetaxel. El tratamiento con pemetrexed dio como resultado una eficacia clínica equivalente pero unos efectos secundarios significativamente menores en comparación al docetaxel.

Desde hace tiempo se sabe que existe la necesidad de desarrollar métodos para individualizar el tratamiento del cáncer. Con el desarrollo de tratamientos contra el cáncer dirigidos, surge un interés particular en las metodologías que puedan proporcionar un perfil molecular de la diana tumoral (es decir, las que predicen un beneficio clínico) . Se ha establecido una constatación preliminar del perfilado de expresión génica en el cáncer con la clasificación molecular de tipos tumorales que no son aparentes en base a los ensayos morfológicos e inmunohistoquímicos actuales.

La patente WO2006/101925 (28/9/2006) describe métodos para determinar qué pacientes se beneficiarán más del tratamiento con un inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) .

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es la proporción de biomarcadores de expresión que predicen la respuesta al tratamiento con un inhibidor del EGFR en pacientes con cáncer.

En un primer objetivo, la presente invención proporciona un método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib, e incluye los pasos de: determinar un nivel de expresión de mRNA de un gen RAPGEF5 en una muestra tumoral de un paciente y comparar el nivel de expresión del gen RAPGEF5 con un valor representativo del nivel de expresión del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedores, en el que un nivel de expresión mayor de, al menos, un gen en la muestra tumoral del paciente indica que un paciente responderá al tratamiento.

La abreviación RAPGEF5 significa factor intercambiador de nucleótidos de guanina Rap (GEF) 5. La secuencia de nucleótidos del gen humano RAPGEF5 y de sus variantes de transcripción 1, 6 y 11 se muestran en las SEC. ID. Nº 1-4. Los números de acceso al banco de genes del gen RAPGEF5 y de sus variantes y los números de identificación de secuencia correspondientes (SEC. ID. Nº) se enumeran en la tabla 4.

El término quot;un valor representativo de un nivel de expresión del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedoresquot; hace referencia a la estimación de un nivel medio de expresión del gen marcador en tumores de una populación de pacientes que no responde al tratamiento con el inhibidor del EGFR.

En una realización preferible, el gen marcador RAPGEF5 muestra una expresión habitualmente entre 1, 5 y 2, 7 o más veces mayor en la muestra tumoral del paciente respondedor en comparación con el valor representativo de un nivel de expresión del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedores.

En una realización preferible, el nivel de expresión del gen RAPGEF5 se determina mediante tecnología de microarrays u otras tecnologías que evalúan los niveles de expresión de RNA, como las RT-PCR cuantitativas o, pese a que no forman parte de la invención,... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib que incluye: la determinación de un nivel de expresión del mRNA de un gen RAPGEF5 en una muestra tumoral de un paciente y

la comparación del nivel de expresión del mRNA del gen RAPGEF5 con un valor representativo del nivel de expresión del mRNA del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedores, en el que un nivel de expresión mayor del mRNA del gen RAPGEF5 en la muestra tumoral del paciente indica que un paciente responderá al tratamiento.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el nivel de expresión del mRNA se determina mediante la tecnología de microarrays o cualquier tecnología que mida la expresión del RNA.

3. El método de las reivindicaciones 1-2, en el que el gen RAPGEF5 muestra una expresión de 1, 5 a 2, 7 mayor (o superior) de expresión del mRNA en la muestra tumoral del paciente respondedor en comparación al valor

representativo de un nivel de expresión del mRNA del gen RAPGEF5 en tumores de una población de pacientes no respondedores.

4. La utilización del gen RAPGEF5 para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib.

5. Erlotinib para la utilización en el tratamiento de un paciente con NSCLC identificado mediante un método de las reivindicaciones 1-3 como paciente que responderá al tratamiento que incluye la administración de erlotinib al paciente.