Liberación ininterrumpida de antiinfectivos aminoglucósidos.

Una formulación lipídica antiinfectiva que comprende un agente antiinfectivo y una formulación lipídica,

en dondeel agente antiinfectivo es un aminoglicósido, la relación ponderal de lípido a aminoglicósido es 0,75:1 o menos, y laformulación lipídica comprende un fosfolípido y un esterol.

Liberación ininterrumpida de antiinfectivos aminoglucósidos Introducción En cierta tecnología de liberación ininterrumpida adecuada para administración por inhalación se emplean liposomas y complejos lipídicos para proporcionar un efecto terapéutico prolongado del fármaco en el pulmón y sistémicamente por liberación ininterrumpida, y la capacidad para dirigir y potenciar la incorporación del fármaco a sitios de la enfermedad. La presente invención comprende un agente antiinfectivo liposómico, y métodos para el tratamiento de infecciones pulmonares usando un agente antiinfectivo liposómico o lipídicamente complejado.

Como se informa en Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, octava edición, "Puesto que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad está relacionada con la concentración a la cual se acumula un aminoglicósido, es crítico reducir la dosificación de mantenimiento de estos fármacos en pacientes con función renal deteriorada". Puesto que los aminoglicósidos pueden producir disfunción vestibular o auditiva y nefrotoxicidad independientemente de las afecciones de un paciente, es generalmente importante reducir las dosificaciones de mantenimiento. La presente invención proporciona drásticas reducciones de toxicidad, permitiendo por ello dosis mayores que las habituales.

Los pacientes con fibrosis quística (CF; del inglés, cystic fibrosis) presentan secreciones mucosas espesas y/o esputos en los pulmones, frecuentes infecciones significativas, y biopelículas que resultan de colonizaciones bacterianas. Todos estos fluidos y materiales crean barreras al direccionamiento eficaz de agentes antiinfectivos contra las infecciones. La presente invención supera estas barreras, e incluso permite una dosificación reducida (en cantidad o frecuencia) , reduciendo por ello la carga de fármaco en los pacientes. En general, para infecciones pulmonares, el programa de dosificación proporcionado por la invención proporciona un medio para reducir la carga de fármaco.

Para un sistema liposómico de suministro de fármacos, es a menudo deseable reducir la relación de lípido a fármaco (L/D; del inglés, lipid/drug) lo más posible para minimizar la carga lipídica con objeto de evitar efectos de saturación en el organismo. En el caso de suministro pulmonar por inhalación, esto puede ser particularmente cierto porque, para un uso crónico, la dosificación de liposomas podría superar a la supresión, lo que limitaría la administración y, por lo tanto, la eficacia del producto farmacológico. Una relación L/D menor permitiría que se administrara más fármaco antes de que se alcanzara el umbral de dosificación/supresión.

Sumario de la invención La invención es como se expone en las reivindicaciones.

A través de los métodos de infusión descritos en esta memoria, se han creado liposomas sustancialmente exentos de lípidos aniónicos de tamaño moderado (< 1 µm) que encierran agentes antiinfectivos en una relación ponderal de lípido/agente antiinfectivo típicamente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 0, 5:1. Se han medido los volúmenes capturados de liposomas y, a partir de estos números, se puede calcular cuál debería ser el encerramiento teórico si el agente antiinfectivo se comportara como un soluto ideal (es decir, no interacciona con la membrana liposómica pero se encierra idealmente junto con agua) . A partir de esta comparación, se observan cifras de encerramiento que son 3-5 veces mayores que las esperadas, lo que indica que se está produciendo una interacción especial que permite un encerramiento mayor que el esperado y relaciones de lípido/agente antiinfectivo menores que las esperadas. La disolución en que se forman los liposomas contiene una concentración de agente antiinfectivo. La concentración de agente antiinfectivo dentro de los liposomas debería ser aproximadamente igual a la concentración en la disolución. Sin embargo, se calcula que la concentración interna de agente antiinfectivo es al menos aproximadamente 3 veces mayor.

Se describe una formulación liposómica antiinfectiva que comprende una formulación lipídica y un agente antiinfectivo, en donde la formulación lipídica está sustancialmente exenta de lípidos aniónicos, y en donde la relación ponderal de lípido a agente antiinfectivo es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. La relación ponderal de lípido a agente antiinfectivo puede ser de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1, de 2:1 a aproximadamente 1:1, o aproximadamente 1:1.

La presente invención se refiere a una formulación lipídica que comprende un agente antiinfectivo, en donde la relación de lípido a agente antiinfectivo es 0, 75:1 o menos, por ejemplo, aproximadamente 0, 5:1 o menos, y el agente antiinfectivo es un aminoglicósido.

En ciertas realizaciones, la formulación lipídica antiinfectiva comprende un liposoma que tiene un diámetro medio de aproximadamente 0, 2 µm a aproximadamente 1, 0 µm. En ciertas realizaciones diferentes, el diámetro medio es de aproximadamente 0, 2 µm a aproximadamente 0, 5 µm. En ciertas realizaciones distintas, el diámetro medio es de aproximadamente 0, 2 µm a aproximadamente 0, 3 µm.

El agente antiinfectivo es un aminoglicósido que incluye, pero no se limita a, amikacina, tobramicina o gentamicina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

La formulación lipídica comprende un fosfolípido y un esterol. En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende un lípido neutro. En ciertas realizaciones, la formulación lipídica está exenta de lípidos aniónicos. En ciertas realizaciones diferentes, el fosfolípido incluye, pero no se limita a, una fosfatidilcolina tal como dipalmitoilfosfatidilcolina o dioleoilfosfatidilcolina; o el esterol incluye, pero no se limita a, colesterol; o el lípido puede ser una combinación de los mismos.

En parte, la presente invención presenta un método para preparar la formulación lipídica antiinfectiva antes descrita, que comprende infundir una disolución o mezcla acuosa o alcohólica del agente antiinfectivo con una disolución o mezcla de lípido-alcohol a una temperatura por debajo de la transición de fase de al menos uno de los componentes lipídicos del lípido neutro, en donde la infusión se realiza desde arriba. En ciertas realizaciones, el alcohol es etanol.

En ciertas realizaciones, la concentración de la disolución o mezcla de lípido-alcohol es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de la disolución o mezcla acuosa u alcohólica de agente antiinfectivo es de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de la disolución o mezcla de lípido neutro-alcohol es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/ml y la concentración de la disolución o mezcla acuosa u alcohólica de agente antiinfectivo es de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg/ml. Sin embargo, quien tiene una experiencia normal en la técnica apreciará que las concentraciones pueden variar o, en cualquier caso, ser optimizadas dependiendo del lípido y/o el agente antiinfectivo implicados.

La presente invención se refiere a la formulación lipídica anteriormente mencionada, en donde el agente antiinfectivo es un aminoglicósido. En otra realización, el agente antiinfectivo es un aminoglicósido seleccionado de entre los siguientes: amikacina, gentamicina y tobramicina. En otra realización, el agente antiinfectivo es amikacina. En otra realización, el agente antiinfectivo es gentamicina. En otra realización, el agente antiinfectivo es tobramicina.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la formulación lipídica anteriormente mencionada, en donde la formulación lipídica es un liposoma.

La presente invención se refiere a la formulación lipídica anteriormente mencionada, en donde la formulación lipídica comprende un fosfolípido y un esterol. En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) . En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende colesterol. En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende DPPC y colesterol. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la formulación anteriormente mencionada, en donde la formulación lipídica comprende DPPC, dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) y colesterol.

En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende DPPC y colesterol en una relación molar de aproximadamente 20:1, 10:1, 5:1, 2:1 o 1:1.

En ciertas realizaciones, la formulación lipídica comprende DPPC, DOPC y colesterol en una relación molar de aproximadamente 5-20 : 1-20 : 0, 5-1.

En ciertas realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación lipídica antiinfectiva que comprende un agente antiinfectivo y una formulación lipídica, en donde el agente antiinfectivo es un aminoglicósido, la relación ponderal de lípido a aminoglicósido es 0, 75:1 o menos, y la formulación lipídica comprende un fosfolípido y un esterol.

2. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 1, en donde la formulación lipídica está sustancialmente exenta de lípidos aniónicos.

3. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 1, en donde la relación de lípido a aminoglicósido es 0, 5:1

o menos.

4. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación lipídica es un liposoma.

5. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 4, en donde el liposoma tiene un diámetro medio de 0, 1 µm a 1, 0 µm, de 0, 2 µm a 0, 5 µm, de 0, 2 µm a 0, 4 µm, o de0, 2 µma 0, 3 µm.

6. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, en donde el aminoglicósido es amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina o kanamicina.

7. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 6, en donde el aminoglicósido es amikacina.

8. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación lipídica comprende lípidos neutros.

9. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 8, en donde todos los lípidos que componen la formulación lipídica son lípidos neutros.

10. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, exenta de lípidos aniónicos.

11. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, en donde el fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y el esterol es colesterol.

12. La formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, para uso en medicina.

13. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 12, para tratar a un paciente con una infección pulmonar.

14. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 13, en donde la infección pulmonar es una infección por pseudomonas, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens y P. acidovorans, estafilococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estreptococos, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. gladioli,

B. multivorans, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, M. avium complex (MAC) , M. avium, M. intracellulare,

M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, M. fortuitum complex, M. fortuitum o M. chelonae.

15. La formulación lipídica antiinfectiva de la Reivindicación 13 o Reivindicación 14, en donde el paciente tiene fibrosis quística.

16. Un método para preparar la formulación lipídica antiinfectiva de cualquier reivindicación precedente, que comprende infundir una disolución o mezcla acuosa o alcohólica del aminoglicósido con una disolución o mezcla de lípido-alcohol a una temperatura por debajo de la transición de fase de al menos uno de los lípidos, en donde la infusión de la disolución o mezcla acuosa o alcohólica del aminoglicósido se realiza desde arriba.

17. El método de la Reivindicación 16, en donde la disolución o mezcla de lípido-alcohol tiene una concentración de 10 a 30 mg/ml.

18. El método de la Reivindicación 16 o Reivindicación 17, en donde la disolución o mezcla acuosa o alcohólica del aminoglicósido tiene una concentración de 20 a 70 mg/ml.

19. Un método para preparar una formulación lipídica antiinfectiva de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, que comprende: mezclar una corriente de una disolución o mezcla de lípido con una corriente de una disolución o mezcla de aminoglicósido, en donde las dos corrientes se mezclan en línea.

20. El método de la Reivindicación 19, en donde las dos corrientes entran en un conector en Y antes del mezclamiento en línea.

21. El método de la Reivindicación 19 o Reivindicación 20, en donde las disoluciones o mezclas son acuosas o alcohólicas.

22. El método de la Reivindicación 19, 20 o 21, en donde la formulación lipídica es un liposoma.

23. El método de cualquiera de las 1. a 22, en donde el aminoglicósido es amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina o kanamicina.

24. El método de la Reivindicación 23, en donde el aminoglicósido es amikacina.

25. El método de cualquiera de las 1. a 24, en donde la corriente de una disolución o mezcla de lípido y la corriente de una disolución o mezcla de aminoglicósido se mezclan a un caudal total de 700 a 900 ml/min.

26. El método de la Reivindicación 25, en donde el caudal total es 800 ml/min.

27. El método de cualquiera de las 1. a 26, en donde la corriente de una disolución o mezcla de lípido se añade a un caudal de 200 a 400 ml/min.

28. El método de la Reivindicación 27, en donde la corriente de una disolución o mezcla de lípido se añade a un caudal de 300 ml/min.

29. El método de cualquiera de las 1. a 28, en donde la corriente de una disolución o mezcla de aminoglicósido se añade a un caudal de 400 a 600 ml/min.

30. El método de la Reivindicación 29, en donde la corriente de una disolución o mezcla de aminoglicósido se añade a un caudal de 500 ml/min.

31. El método de cualquiera de las 1. a 30, en donde la temperatura de las corrientes combinadas e.

3. 40 °C.

32. El método de cualquiera de las 1. a 31, en donde la temperatura de la disolución o mezcla de lípido es 30 °C y la temperatura de la disolución o mezcla de aminoglicósido es 30 °C.

33. El método de cualquiera de las 1. a 31, en donde la temperatura de la disolución o mezcla de lípido es 50 °C y la temperatura de la disolución o mezcla de aminoglicósido es la temperatura ambiental.

34. El método de cualquiera de las 1. a 33, que comprende además la operación de diluir las corrientes combinadas con agua al menos 20 segundos después del mezclamiento.

35. El método de cualquiera de las 1. a 34, en donde la concentración de la disolución o mezcla de aminoglicósido es de 30 a 50 mg/ml.

36. El método de la Reivindicación 35, en donde la concentración de la disolución o mezcla de aminoglicósido es de 40 a 50 mg/ml.

37. El método de las Reivindicaciones 19-36, en donde el fosfolípido es DPPC y el esterol es colesterol.

38. El método de cualquiera de las 1. a 37, en donde la relación de lípido a aminoglicósido es 0, 5:1 o menos.