Procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico.

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)en la que **Fórmula**

R1 se selecciona entre grupos alquilo C1-12,

cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8,arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o variosgrupos seleccionados del grupo formado por -R', -Halógeno, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN y -CONR'2, en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

R2 se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomosde halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;

Y se selecciona del grupo formado por (C≥O)OR3, CN y (C≥O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 seseleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8,alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estarsustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R', -Halógeno, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN y -CONR'2, en los que R' es hidrógenoo un grupo alquilo C1-12;

o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo decinco o seis miembros.

Procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3haloalquil-pirazol-4-carboxílico por ciclación de derivados de ácido acrílico 2, 3-disustituidos con hidracinas en presencia de compuestos carbonílicos.

Los ésteres de ácido 2-dihaloacil-3-dialquilamino-acrílico de fórmula II (Y=COOalq, Z=O) son valiosos productos intermedios para la preparación de derivados de ácido pirazolilcarboxílico sustituidos con dihalometilo que se pueden usar como precursores de principios activos fungicidas (véase el documento WO 03/070705) .

Los derivados de ácido pirazolcarboxílico se preparan habitualmente por reacción de derivados del ácido acrílico que presentan dos grupos salientes (Z y A) con hidracinas.

En la reacción con las monoalquilhidracinas se obtienen predominantemente 1-alquilpirazoles. Sin embargo, la ciclación a menudo no es regioselectiva. Como consecuencia se forman, dependiendo del sustrato y de las condiciones de reacción, los 5-alquilpirazoles no deseados en cantidades de 10 a 80 % (véase el esquema 1) .

Esquema 1

También la síntesis de derivados de ácido 1-alquilpirazolcarboxílico por alquilación de derivados de pirazol no sustituidos en posición 1 transcurre con frecuencia con formación de ambos regioisómeros (véase el esquema 2) .

Esquema 2

Una ruta alternativa para la preparación de ácidos fluorohaloalquil-pirazolcarboxílicos es la ciclación de, por ejemplo, 3-oxobutanoato de 4, 4-dicloro-2-[ (dimetilamino) metilideno] con alquilhidracinas, seguida de un intercambio de halógenos.

El documento WO 2005/042468 da a conocer un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil3-aminoacrílico por reacción de haluros de ácido con ésteres de ácido dialquilaminoacrílico y su ciclación posterior con alquilhidracinas.

La solicitud de patente europea n.º 07117232.4 aún no publicada describe un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil-3-aminoacrílico exentos de HCl por reacción de fluoruros de ácido con derivados de ácido dialquilaminoacrílico. El procedimiento se puede realizar en ausencia de una base, suprimiéndose así la separación de sales haluro.

El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3dihalometilpirazol-4-carboxílico por reacción de α, α-fluoraminas con derivados del ácido acrílico en presencia de ácidos de Lewis y su reacción posterior con alquilhidracinas.

El documento WO 2006/090778 da a conocer un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 1-metil-3difluorometil-pirazolcarboxílico por ciclación de acetato de 2-alcoximetilenfluoracilo con metilhidracina en presencia de agua y una base. La reacción se realizó en presencia de NaOH o KOH, si bien en estas condiciones fuertemente alcalinas también se produce una saponificación parcial del grupo COOEt del anillo de pirazol.

Sin embargo, todos los procedimientos antes descritos presentan el inconveniente de que incluso a bajas temperaturas la ciclación sólo se produce con una regioselectividad poco satisfactoria.

A la luz del estado de la técnica antes descrito, la presente invención se propone el objetivo de proporcionar un procedimiento que no presente los inconvenientes antes mencionados y que, por lo tanto, procure un acceso regioselectivo a los derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico con un alto rendimiento.

El objetivo antes descrito se ha alcanzado mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)

en la que R1 se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y -CONR’2,

en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

R2 se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;

Y se selecciona del grupo formado por (C=O) OR3, CN y (C=O) NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12,

arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo de cinco o seis miembros;

que comprende la reacción de un derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II)

en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre O y S,

R6

se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

con una N-alquilhidracina de fórmula (III)

en presencia de un compuesto de fórmula (IV) 10

en la que R7, R8 se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; y

M se selecciona entre O, S, Se, NH, NR’ y OR’, en los que R’ tiene los significados antes definidos.

Sorprendentemente, los derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos, regioselectividades y alta pureza, de modo que el procedimiento de acuerdo con la invención, representado en el esquema 3, supera los inconvenientes antes mencionados de los procedimientos de preparación descritos anteriormente en el estado de la técnica.

Esquema 3

Definiciones generales En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) comprende, salvo que se defina otra cosa, aquellos elementos que se seleccionan del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose con preferencia flúor, cloro y bromo, y con especial preferencia flúor y cloro.

Los grupos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes en el caso de sustituciones múltiples.

Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan, por ejemplo, entre trifluorometilo (CF3) , difluorometilo (CHF2) , CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.

En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos alquilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X) , alcoxi (-OR’) , tioéter o mercapto (-SR’) , amino (-NR’2) , sililo (-SiR’3) , carboxilo (-COOR’) , ciano (-CN) , acilo (- (C=O) R’) y amido (-CONR’2) , en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.

En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados saturados monocíclicos con 3 a 8 miembros de carbono en el anillo, que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos cicloalquilo de acuerdo con la invención pueden... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)

en la que R1

se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

R2

se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos 10 de halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;

Y se selecciona del grupo formado por (C=O) OR3, CN y (C=O) NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’,

Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno

o un grupo alquilo C1-12;

o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo de cinco o seis miembros;

que comprende la reacción de un derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II)

en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre sí entre O y S; R6

se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, (C=O) R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

R2 e Y tienen los significados antes descritos;

con una N-alquilhidracina de fórmula (III)

en la que R1

tiene el significado antes descrito; en presencia de un compuesto de fórmula (IV) en la que

R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí entre H, restos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C618, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19;

M se selecciona entre O, S, Se, NH, NR’ y OR’, en los que R’ tiene los significados antes definidos.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II) se selecciona del grupo formado por (2-etoximetilen) -4, 4-difluorometilacetoacetato de etilo, (2etoximetilen) -4, 4, 4-trifluorometilacetoacetato de etilo, etil- (2-etoximetilen) -4, 4, 4-trifluorometilacetonitrilo.

3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la N-alquilhidracina de 10 fórmula (III) se selecciona del grupo formado por monometilhidracina, monoetilhidracina, fenilhidracina.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo formado por acetona, pinacolona, benzaldehído, benzofenona.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como derivado de ácido acrílico de fórmula (II) se usa (2-etoximetilen) -4, 4-difluorometilacetoacetato de etilo, como hidracina de fórmula 15 (III) metilhidracina y como compuesto de fórmula (IV) acetona.