Procedimiento para la producción de derivado de diamina.

Un procedimiento para la producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (A),

que comprendelas etapas de:

(a) mezclar un compuesto representado por la fórmula (B):**Fórmula**

con ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a menos de 1 equivalente molar conrespecto al compuesto representado por la fórmula (B) en un disolvente con calentamiento;

(b) añadir más ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a la solución mixta conenfriamiento, en donde

el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicional se añaden en una cantidad talque el equivalente molar total del mismo con el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido ptoluenosulfónicode la etapa (a) es 1 equivalente molar o más con respecto al compuesto representado por lafórmula (B) de la etapa (a); y

(c) posteriormente, permitir que cristalice la solución mixta, obteniéndose el compuesto representado por lafórmula (A):**Fórmula**

Procedimiento para la producción de derivado de diamina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto que presenta un efecto 5 inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea activado (factor Xa) y que es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para las enfermedades trombóticas.

Antecedentes de la técnica El monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ( (1S, 2R, 4S) -4-[ (dimetilamino) carbonil]-2{[ (5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}ciclohexil) etanodiamida representado por la 10 siguiente fórmula (A) (también denominado, de aquí en adelante, compuesto A) :

[Fórmula 1]

se conoce como un compuesto que presenta un efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea activado (factor Xa) y que es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para las enfermedades trombóticas (literatura de 15 patentes 1 a 8) .

Por ejemplo, un procedimiento que comprende mezclar la forma libre del compuesto A representada por la siguiente fórmula (B) (también denominada, de aquí en adelante, compuesto B) :

[Fórmula 2]

con ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, seguido de la cristalización en etanol acuoso, se conoce como un procedimiento para la obtención del compuesto A (literatura de patentes 1 a 8) . Estos documentos de referencia no hacen mención alguna acerca de la adición de ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico gradualmente en la etapa de obtención del compuesto A a partir del compuesto B.

Lista de citas Literatura de patentes Literatura de patente 1: Publicación internacional Nº WO 03/000657 Literatura de patente 2: Publicación internacional Nº WO 03/000680 Literatura de patente 3: Publicación internacional Nº WO 03/016302 Literatura de patente 4: Publicación internacional Nº WO 04/058715

Literatura de patente 5: Publicación internacional Nº WO 05/047296 Literatura de patente 6: Publicación internacional Nº WO 07/032498 Literatura de patente 7: Publicación internacional Nº WO 08/129846 Literatura de patente 8: Publicación internacional Nº WO 08/156159

Resumen de la invención Problema técnico El presente inventor ha intentado producir a nivel industrial el compuesto A y, como consecuencia de ello, ha descubierto que la etapa de obtención del compuesto A a partir del compuesto B genera una gran pérdida de compuesto A en el licor madre durante la cristalización del compuesto A en un disolvente, y que el rendimiento varía en función de cada lote de producción, siendo las diferencias entre los rendimientos de los lotes, como máximo, del aproximadamente 6 %. Dicha pérdida en el licor madre o desigualdad en el rendimiento no es favorable desde el punto de vista de una producción eficiente de productos farmacéuticos. Así pues, se ha solicitado mejorar estos problemas y producir el compuesto A con altos rendimientos estables.

Solución al problema Como resultado de la realización de minuciosos estudios para resolver los problemas, el presente inventor ha descubierto que, sorprendentemente, es posible obtener el compuesto A con altos rendimientos estables sin desigualdad, suprimiendo la descomposición del compuesto B y reduciendo la pérdida del compuesto A en el licor madre, mediante un enfoque sumamente conveniente adecuado para la producción industrial, en el que la cantidad de ácido p-toluenosulfónico se reduce cuando se disuelve el compuesto B en un disolvente, y la cantidad de ácido ptoluenosulfónico se aumenta cuando se hace cristalizar el compuesto A.

Efectos ventajosos de la invención De acuerdo con la presente invención, es posible sintetizar el compuesto A a partir del compuesto B con altos rendimientos estables sin desigualdad mediante la adición de ácido p-toluenosulfónico o su hidrato en porciones divididas.

Breve descripción de las figuras

[Figura 1] La Figura 1 muestra la solubilidad del compuesto A obtenido mediante la variación de la cantidad de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico en condiciones adecuadas para la cristalización del compuesto A (etanol que tiene un contenido de agua del 10 %, 10 ºC) . El eje de ordenadas representa la solubilidad (mg/ml) del compuesto A, y el de abscisas representa el equivalente molar del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (frente al compuesto B) . [Figura 2] La Figura 2 muestra la estabilidad del compuesto B obtenido mediante la variación de la cantidad de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico en condiciones adecuadas para la disolución del compuesto B (etanol que tiene un contenido de agua del 30 %, 70 ºC) . La Figura 2 representa el cambio en función del tiempo (horas; eje de abscisas) de la cantidad de compuesto B (%; eje de ordenadas) , definiéndose la cantidad inicial (0 h) de compuesto B como el 100 %.

Descripción de las realizaciones En concreto, la presente invención se refiere a lo siguiente:

[1] un procedimiento para la producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) , que comprende las etapas de:

(a) mezclar un compuesto representado por la fórmula (B) :

[Fórmula 3]

con ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a menos de 1 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) en un disolvente con calentamiento;

(b) añadir más ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a la solución mixta con enfriamiento, en el que el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicional se añaden en una cantidad tal que el equivalente molar total del mismo con el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido ptoluenosulfónico de la etapa (a) es 1 equivalente molar o más con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) ; y

(c) posteriormente, permitir la cristalización de la solución mixta, obteniéndose el compuesto representado por la fórmula (A) :

[Fórmula 4]

[2] el procedimiento de acuerdo con [1], en el que el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido ptoluenosulfónico de la etapa (a) están a 0, 5 equivalentes molares o más y a menos de 1, 0 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula ( B) ;

[3] el procedimiento de acuerdo con [1] o [2], en el que el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido ptoluenosulfónico de la etapa (a) están a 0, 8 equivalentes molares o más y a menos de 1, 0 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) ;

[4] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en el que el equivalente molar total del ácido ptoluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) y del ácido p-toluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicionales añadidos en la etapa (b) está a entre 1, 0 equivalente molar y 3, 0 equivalentes molares, ambos inclusive, con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) ;

[5] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en el que el equivalente molar total del ácido ptoluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) y del ácido p-toluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicional añadido en la etapa (b) está a entre 1, 0 equivalente molar y 1, 2 equivalentes molares, ambos inclusive, con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) ;

[6] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en el que el disolvente es un alcohol o un alcohol acuoso;

[7] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en el que el disolvente es etanol acuoso;

[8] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [7], en el que el etanol acuoso tiene un contenido de agua más al 0 % e inferior o igual al 50 %;

[9] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8], en el que se usa monohidrato de ácido ptoluenosulfónico;

[10] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9], en el que la cantidad de disolvente es de 5 a 30 veces (v/p) la del compuesto B;

[11] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10], en el que la temperatura de calentamiento de la etapa (a) es de 60 ºC a 80 ºC; y

[12] el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11], en el que la temperatura de enfriamiento de la etapa (b) es de -20 ºC a 40 ºC.

De aquí en adelante, se describirá detalladamente el procedimiento de la presente invención.

[Fórmula 5]... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) , que comprende las etapas de:

(a) mezclar un compuesto representado por la fórmula (B) : [Fórmula 1]

con ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a menos de 1 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) en un disolvente con calentamiento;

(b) añadir más ácido p-toluenosulfónico o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a la solución mixta con enfriamiento, en donde el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicional se añaden en una cantidad tal que el equivalente molar total del mismo con el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido ptoluenosulfónico de la etapa (a) es 1 equivalente molar o más con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) ; y

(c) posteriormente, permitir que cristalice la solución mixta, obteniéndose el compuesto representado por la fórmula (A) :

[Fórmula 2]

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) están a 0, 5 equivalentes molares o más y a menos de 1, 0 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) .

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el ácido p-toluenosulfónico o el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) están a 0, 8 equivalentes molares o más y a menos de 1, 0 equivalente molar con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) .

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el equivalente molar total del ácido p-toluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) y del ácido ptoluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicionales añadidos en la etapa (b) es de entre 1, 0 equivalente molar y 3, 0 equivalentes molares, ambos inclusive, con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) .

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el equivalente molar total del ácido p-toluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico de la etapa (a) y del ácido ptoluenosulfónico o del monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicionales añadidos en la etapa (b) es de entre 1, 0 equivalente molar y 1, 2 equivalentes molares, ambos inclusive, con respecto al compuesto representado por la fórmula (B) de la etapa (a) .

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente es un alcohol o un alcohol acuoso.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es etanol acuoso.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el etanol acuoso tiene un contenido de agua superior al 0 % e inferior o igual al 50 %.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se usa monohidrato de ácido p-toluenosulfónico.

10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la cantidad del 10 disolvente es de 5 a 30 veces (v/p) la del compuesto B.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la temperatura de calentamiento de la etapa (a) es de 60 ºC a 80 ºC.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la temperatura de enfriamiento de la etapa (b) es de -20 ºC a 40 ºC.