Dispositivo para la dosificación temporal de medicamentos.

Dispositivo para el control temporal de la dosificación de un medicamento,

que comprende la combinación de unmodelo farmacocinético y farmacodinámico basado en fisiología con un dispositivo de dosificación automatizado queestá preparado para la realización de las siguientes etapas:

a) simulación farmacocinética y farmacodinámica basada en fisiología con perfil de administración variabletemporalmente considerando parámetros anatómicos, fisiológicos y/o genéticos individuales del organismo que seva a tratar seleccionados del grupo constituido por flujos sanguíneos, volúmenes y composición de órganosindividuales, datos de expresión génica de enzimas metabólicamente activos o transportadores activos y parámetrosde entrada específicos de la sustancia del medicamento que se va a administrar, basados en un perfil diana quedepende de indicaciones y de sustancias predeterminadas, que da una evolución de concentración-tiempo deseadao una evolución de efecto-tiempo deseada,

b) ajuste numérico iterativo del perfil de administración hasta coincidencia del perfil temporal simulado con el perfildiana predeterminado,

c) control del dispositivo de dosificación en base al resultado de b).

Dispositivo para la dosificación temporal de medicamentos La invención se refiere a un dispositivo para la dosificación temporal controlada de medicamentos mediante un procedimiento para la determinación de un perfil de dosificación correspondiente y al control correspondiente del 5 dispositivo de dosificación.

Se conocen en el estado de la técnica con la palabra clave “TCI” (= Target Controlled Infusion) bombas de infusión controladas informáticamente, cuya función de entrada de datos se determina mediante un modelo farmacocinético y se pueden adquirir comercialmente. El campo de uso principal de TCI es el control de agentes de narcosis administrados por vía intravenosa (por ejemplo, Propofol, comercializado como Diprifusor™ de AstraZeneca 10 (Produktin-formation "Diprifusor™: Target Controlled Infusion (TCI) in anaesthetic practice", AstraZeneca Anaesthesia, nueva edición (1998) ) . Es desventajoso en estos procedimientos conocidos que el modelo farmacocinético sea un modelo de tres compartimentos ajustado a datos de plasma experimentales. En un procedimiento de “caja negra” de este tipo no se da posibilidad alguna de considerar factores fisiológicos individuales del paciente en el modelo farmacocinético. Por el contrario los modelos PK/PD basados en parámetros 15 fisiológicos como el PK-Sim® desarrollado por Bayer Technology Services GmbH (www.PK-Sim.com: S. Willmarm, J. Lippert, M. Sevestre, J. Solodenko, F. Fois, W. Schmitt: "PK-Sim®: a physiologically based pharmacokinetic 'wholebody' model", Biosilico 1, 121-124 (2003) ) , describen la influencia de parámetros fisiológicos y anatómicos individuales como, por ejemplo, tamaño y composición de órganos, flujos sanguíneos, etc. en el comportamiento farmacocinético temporal de medicamentos (por ejemplo, la solicitud DE nº 10160270 y la solicitud DE nº 10345836) . 20 Estos parámetros fisiológicos y anatómicos se pueden reducir a algunos parámetros fácilmente medibles como, por ejemplo, peso corporal e índice de masa corporal. En la solicitud DE nº 10345837 se describió adicionalmente como se puede recurrir a informaciones bioquímicas y genéticas como, por ejemplo, datos de expresión de enzimas metabólicamente activos o de transportadores activos para la determinación de una dosificación individual ajustada a los pacientes. Sin embargo estos sistemas son modelos de simulación puros que se pueden usar sin apoyo directo de un uso en pacientes o de aplicaciones clínicas.

El documento US 2002/173729 da a conocer un dispositivo de dosificación que combina un modelo farmacodinámico y/o un modelo farmacocinético con los parámetros del paciente medidos para conseguir un control temporal de la dosificación de un medicamento.

El documento US 5687208 da a conocer un procedimiento para la selección de un protocolo de administración para 30 agentes de contraste en un paciente en la preparación de una tomografía computarizada.

La invención se basa en el objetivo de desarrollar, partiendo del estado de la técnica citado, un dispositivo mejorado que haga posible una dosificación temporal exacta de un medicamento considerando los factores fisiológicos, anatómicos, bioquímicos y genéticos individuales del paciente.

La evolución temporal exacta de la dosificación de un medicamento es decisiva en muchos campos de indicación (por ejemplo, anestesia, diabetes, choque, sepsis, fallo cardiocirculatorio, asma, cáncer) para la seguridad y el éxito del tratamiento. Con ayuda de bombas de infusión controladas electrónicamente se pueden administrar medicamentos con una velocidad temporalmente variable predeterminada discrecional. Sin embargo el perfil de concentración-tiempo y el perfil de efecto-tiempo resultantes no dependen solo del perfil de dosificación, sino que viene determinado esencialmente con las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de la respectiva sustancia. Los modelos informáticos farmacocinéticos (PBPK) y farmacodinámicos basados en parámetros fisiológicos se encuentran en principio en condiciones de simular el perfil de concentración-tiempo así como el perfil de efecto-tiempo de una sustancia química en el cuerpo de un paciente considerando parámetros fisiológicos, anatómicos, bioquímicos y genéticos individuales.

La invención se refiere por tanto a un dispositivo en el que se usa un modelo PBPK/PD para determinar una 45 evolución temporal óptima para los pacientes individuales de la dosificación mediante ajuste iterativo bien de la evolución de concentración-tiempo en plasma o en la zona objetivo (diana) o de la evolución de efecto-tiempo farmacodinámica en un perfil objetivo temporal predeterminado. Esta evolución temporal optimizada de la administración sirve entonces como función de entrada para un dispositivo de dosificación. En combinación con medidas a tiempo real de parámetros fisiológicos se puede desarrollar un circuito de regulación cerrado que supera 50 claramente los procedimientos de caja negra conocidos del estado de la técnica, que prescinden del aprovechamiento de datos fisiológicos.

Es especialmente ventajosa la combinación adicional de lo anterior con una medida a tiempo real de parámetros fisiológicos que pueden estar sujetos a oscilaciones temporales, como, por ejemplo, es el caso de la expresión de enzimas metabólicamente activos.

La característica esencial de la invención consiste en la combinación de un modelo farmacocinético y/o farmacodinámico basado en parámetros fisiológicos (PBPK/PD) con un dispositivo de dosificación automatizado como, por ejemplo, una bomba de infusión de control electrónico. Los modelos PBPK/PD son ventajosos frente a los modelos de compartimentos no fisiológicos, ya que tienen la capacidad de describir detalladamente la influencia de factores fisiológicos, anatómicos, bioquímicos y genéticos individuales sobre la farmacocinética y farmacodinámica.

De forma sorprendente con el uso de los modelos de PBK/PD es ahora posible determinar individualmente tasas de dosificación ajustadas a los pacientes.

En la figura 1 se muestra una representación esquemática de un procedimiento basado en el dispositivo de acuerdo con la invención. Es componente principal un modelo PBPK/PD (101) que describe una forma determinada de organismo, con especial preferencia el de un mamífero, y que necesita como parámetros de entrada una serie de distintos parámetros:

1.) Parámetros específicos de la sustancia del medicamento que se va a administrar (102) . Son parámetros específicos de la sustancia típicos, por ejemplo, parámetros físicoquimicos como lipofilia, constante de unión a albúmina de suero humano y/o otras proteínas del plasma, fracción de plasma no unida, solubilidad

en solución de tampón acuosa o en líquido intestinal, tamaño de la molécula (expresada por el peso molecular o volumen molecular) , eliminación hepática y/o renal, coeficientes de permeabilidad, p.ej. mediante membranas sintéticas o biológicas, y coeficientes de distribución de equilibrio entre plasma (o sangre) y los diversos órganos.

2.) Parámetros de entrada fisiológicos, anatómicos, bioquímicos y/o genéticos específicos de la especie que son característicos de los pacientes contemplados (103) . A esta clase de parámetros pertenecen de forma particular peso corporal, partes en volumen de órganos individuales en volumen corporal total, flujos sanguíneos de órganos individuales, proporciones de agua, grasa y lípidos de órganos individuales así como parámetros que caracterizan la expresión y función de enzimas metabólicamente activos (de forma particular en hígado e intestino) o la expresión y función de proteínas para el transporte activo de moléculas por membranas celulares. Estos parámetros se pueden medir bien directamente o se correlacionan para determinadas poblaciones con parámetros de pacientes determinables de forma sencilla como edad, sexo, peso corporal y masa corporal magra (P. S. Price, R. B. Conolly, C. F. Chaisson, E. A. Gross, J. S. Young,

E. T. Mathis, D. R. Tedder: "Modeling interindividual Variation in physiological factors used in PBPK modeis of humans", Grit. Rev. Toxicol. 33, 469-503 (2003) ) . Se pueden usar algunos o varios de estos parámetros 30 en el procedimiento de acuerdo con la invención.

3.) Un perfil de dosificación que describe la dosis administrada como función del tiempo (104) .

Además se predetermina:

4.) Un perfil diana que da la evolución de concentración-tiempo deseada del medicamento que se administra en el plasma, sangre o directamente en la diana bioquímica en el órgano objetivo o la evolución del efecto35 tiempo deseada ("perfil TEÓRICO", 105) . Este perfil... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo para el control temporal de la dosificación de un medicamento, que comprende la combinación de un modelo farmacocinético y farmacodinámico basado en fisiología con un dispositivo de dosificación automatizado que está preparado para la realización de las siguientes etapas:

a) simulación farmacocinética y farmacodinámica basada en fisiología con perfil de administración variable temporalmente considerando parámetros anatómicos, fisiológicos y/o genéticos individuales del organismo que se va a tratar seleccionados del grupo constituido por flujos sanguíneos, volúmenes y composición de órganos individuales, datos de expresión génica de enzimas metabólicamente activos o transportadores activos y parámetros de entrada específicos de la sustancia del medicamento que se va a administrar, basados en un perfil diana que depende de indicaciones y de sustancias predeterminadas, que da una evolución de concentración-tiempo deseada o una evolución de efecto-tiempo deseada,

b) ajuste numérico iterativo del perfil de administración hasta coincidencia del perfil temporal simulado con el perfil diana predeterminado,

c) control del dispositivo de dosificación en base al resultado de b) .

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el modo de administración se trata de uno de los siguientes: administración por vía intravenosa, administración por vía intraarterial, administración por vía intraperitoneal, administración por vía intramuscular, administración por vía subcutánea, administración por vía tópica, administración por vía oral o administración por inhalación.

3. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que los parámetros específicos de la sustancia que se consideran se tratan de una elección de los siguientes: lipofilia, constantes de unión a proteínas del plasma, fracción libre en plasma, solubilidad, coeficiente de permeabilidad, peso molecular, volumen molecular, coeficiente de distribución en órgano/plasma o bien en órgano/sangre.

4. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que como procedimiento para el ajuste del perfil de administración se considera el uso de uno de los siguientes procedimientos de optimización numérica:

procedimientos de gradiente, de forma particular procedimientos de cuasi-Newton o de Newton; procedimientos sin gradiente como encajonamiento de intervalos; procedimientos estocásticos como procedimiento de Monte-Carlo.

5. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el dispositivo de dosificación se trata de una bomba de infusión controlada electrónicamente, un inhalador o una cápsula de liberación controlada electrónicamente para la administración por vía oral.

6. Dispositivo según la reivindicación 1, configurado para la medida de uno o varios de los parámetros anatómicos, fisiológicos y/o genéticos a tiempo real durante la administración.

7. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, configurado para supervisar adicionalmente la secuencia de terapia en línea mediante una o varias sondas de medida adecuadas y utilizar su señal de medida o señales de medida para el control del dispositivo de dosificación.

FIGURA 1 FIGURA 2 (a) FIGURA 2 (b) FIGURA 2 (c) FIGURA 3 FIGURA 4 FIGURA 5 (a) FIGURA 5 (b) FIGURA 6 (a) FIGURA 6 (b)