Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -H, halógeno, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, - NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional eindependientemente sustituido con uno o más Jb;

R2 es -H, halógeno, -OR', -N(R')2, -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional eindependientemente sustituido con uno o más Jb;

Q es -N-, -O- o -S-;

el anillo B es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 elementos opcionalmente condensado con un anilloaromático o no aromático y el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente ademásopcional e independientemente sustituido con uno o más Jc.

Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa Referencia cruzada con la solicitud relacionada La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de las solicitudes provisionales de Estados Unidos números de serie 61/082.929, presentada el 23 de julio de 2008, 61/140.101, presentada el 23 de diciembre de 2008 y 61/163.176, presentada el 25 de marzo de 2009.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G and Hanks,

S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) .

En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular al afectar a la transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está implicada en una vía de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular

o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación son en última instancia desencadenados en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas y citoquinas H2O2 (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de las colonias granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, la supervivencia y la regulación del ciclo celular.

Las quinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.) : se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361) .

Una serina/treonina quinasa, la proteína quinasa C-theta (PKC-theta) , es un miembro de la novedosa subfamilia PKC independiente de calcio que se expresa selectivamente en las células T y en el músculo esquelético. Varias líneas de evidencia indican que la PKC-theta tiene un papel esencial en la activación de células T. Tras la estimulación antigénica de las células T, PKC-theta, pero no otras isoformas de PKC, transloca rápidamente desde el citoplasma al lugar de contacto celular entre la célula T y la célula presentadora de antígeno (APC) , donde se localiza el receptor de células T (TCR) en una región denominada el cúmulo central activación supramolecular (cSMAC) (Monks et al., 1997, Nature, 385: 83-86; Monks et al., 1998, Nature, 395: 82-86) .

Se ha descrito que PKC-theta activa selectivamente los factores de transcripción AP-1 y NF-κB e integra las señales coestimuladoras TCR y CD28 que conducen a la activación del elemento de respuesta a CD28 (CD28RE) en el promotor de IL-2 (Baier-Bitterlich et al., 1996, Mol. Cell. Biol., 16: 1842-1850; Coudronniere et al, 2000, PNAS, 97: 3394-3399) . La función específica de PKC-theta en la coestimulación CD3/CD28 de las células T se pone de relieve en un estudio en el que la expresión de un mutante PKC-theta sin actividad quinasa o PKC-theta antisentido inhibía independientemente de la dosis la activación de NF-κB coestimulada por CD3/CD28, pero no la activación de NF-κB estimulada por TNF-alfa. Esto no se observó con otras isoformas de PKC (Lin et al., 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 29332940) . El reclutamiento de PKC-theta a la SMAC está mediado por su extremo dominio regulador N-terminal y es necesaria para la activación de células T, ya que un fragmento catalítico de PKC-theta sobre-expresado no se translocaba y era incapaz de activar NF-kB, mientras que un dominio quimera de unión a la membrana del dominio Lck catalítico de PKC-theta era capaz de reconstituir la señalización (Bi et al., 2001, Nat. Immunol., 2:556-563) .

La translocación de PKC-theta a la SMAC parece estar mediada por un mecanismo en gran medida independiente de PLC-gamma/DAG, involucrando Vav y P13 quinasa (Villalba et al, 2002, JCB 157: 253-263) , mientras que la activación de PKC-theta requiere el aporte de varios componentes de señalización incluyendo Lck, ZAP-70, SLP-76, PLC-gamma, Vav y P13 quinasa (Liu et al, 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon et al, 2001, J. Immunol, 166: 56545664; Dienz et al, 2002, J. Immunol, 169: 365-372; Bauer et al, 2001 JBC, 276: 31627-31634) . Estos estudios bioquímicos en las células T humanas han ganado credibilidad a partir de los estudios realizados en ratones con PKC-theta desactivado, que han confirmado un papel crucial para esta enzima en la función de la célula T. Los ratones PKC-theta-/-son sanos y fértiles, tienen un sistema inmunitario desarrollado normalmente, pero presentan defectos profundos en la activación de células T maduras (Sun et al., 200, Nature, 404:402-407) . Las respuestas proliferativas a la coestimulación de TCR y TCR/CD28 estaban inhibidas (> 90%) al igual que las respuestas in vivo al antígeno. De acuerdo con los estudios realizados en las células T humanas, la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-kB fue anulada, resultando en un déficit grave en la producción de IL-2 y la regulación al alza de IL-2 (Baier-Bitterlich et al., 1996, MBC, 16, 1842; Lin et al., 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere, 2000, 97,

3394) . Más recientemente, los estudios realizados en ratones deficientes en PKC-theta han indicado un papel para PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratones de enfermedades autoinmunitarias, como la esclerosis múltiple (EM) , la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad del intestino irritable (1BD) (Salek-Ardakani et al, 2006; Tan et al, 2006; Healy et al, 2006; Anderson et al, 2006) . En estos modelos, los ratones deficientes en PKC-theta mostraron una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que se asocia con un defecto profundo en el desarrollo y la función efectora de las células T autorreactivas.

Además de su papel en la activación de las células T, se ha descrito que PKC-theta mediaba en la señal de supervivencia desencadenada por el éster de forbol que protege a las células T de Fas y apoptosis inducida por UV (Villalba et al., 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto et al, 2000, 275: 37246 a 37250) . Esta función prosupervivencia es de interés porque el gen PKC-theta humano ha sido cartografiado en el cromosoma 10 (10p15) , una región asociada con mutaciones que conducen a leucemias de células T y linfomas (Erdel et al, 1995, Genomics, 25: 295-297; Verma et al., 1987, J. Cancer Res. Clin. Oncol, 113: 192-196) .

In vivo, el papel de PKC-theta en la respuesta inmunitaria a la infección depende del tipo de patógeno conocido. Los ratones deficientes en PKC-theta provocan respuestas Th1 normales y citotóxicas mediadas por linfocitos T a varias infecciones virales y al parásito protozoario, Leishmania major y eliminan efectivamente estas infecciones (Marsland et al, 2004; Berg-Brown et al., 2004; Marsland et al., 2005; Giannoni et al., 2005) . Sin embargo, los ratones deficientes en PKC-theta son incapaces de presentar respuestas normales a las células T Th2 contra el parásito Nippostrongylus brasiliensis y ciertos alergenos (Marsland et al, 2004; Salek-Ardakani et al., 2004) y son incapaces de eliminar la infección por Listeria monocytogenes (Sakowicz-Burkiewicz et al., 2008) . Es evidente que en algunas circunstancias, el requisito de PKC-theta en la activación de células T puede ser excluida y es probable que esto implica el suministro de señales adicionales a las células T, ya sea a partir de células del sistema inmunitario innato o directamente desde el patógeno en forma de patrones moleculares asociados al patógeno (PAMPs) (Marsland et al., 2007)

Más recientemente, los estudios realizados en ratones deficientes en PKC-theta han indicado un papel para PKCtheta en el desarrollo de modelos de ratones de enfermedades autoinmunitarios, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino. En todos los casos examinados, los ratones deficientes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; R2 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; Q es -N-, -O-o -S-; el anillo B es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 elementos opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático y el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jc; Y es -Y1-Q1; Y1 está ausente, o es C 1-10 alifático, en el que hasta tres unidades de metileno de Y1 están opcional e independientemente sustituidas con G’ el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; e Y1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q1 es ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; en el que cuando B está sustituido con Y entonces Y1 y Q1 no están ambos ausentes; R3 está ausente, o es -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; R4 es un alifático C1-C10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente sustituidas con G’ el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y R4 está opcional e independientemente sustituido con un anillo C e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o R4 es el anillo C; el anillo C es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre opcional e independientemente sustituido con un Z o independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; Z es -Y2-Q2; Y2 está ausente o es alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de Y2 están opcional e independientemente sustituidas con G’ el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y Y2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q2 está ausente, es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Je; en el que cuando C está sustituido con Z entonces Y2 y Q2 no está ninguno ausente; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, cada Ja es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR,

-CN, -NO2 o oxo; cada Jb es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR, -CN, -NO2, oxo o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Jc es independientemente halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) R, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2 o alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada Jd es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -C (O) H, -C (O) OH, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) OH, -CN o -NO2; cada Je es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -C (O) H, -C (O) OH, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) OH, -CN, -NO2, oxo, alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente sustituidas con G’ enel que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y el grupo alifático está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd o Je es cicloalifático C3-8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 y cada p es independientemente 0, 1 o 2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; R2 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2 -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; Q es -N-, -O-o -S-; el anillo B es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 elementos opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático; y el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jc; Y es -Y1-Q1; Y1 está ausente o es alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de Y1 están opcional e independientemente sustituidas con G’ enel que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; e Y1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q1 está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; en el que cuando B está sustituido con Y entonces Y1 y Q1 no son ninguno ausente; R3 está ausente, -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; R4 es un alifático C1-C10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente sustituidas con G’ enel que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y R4 está opcional e independientemente sustituido con un anillo C e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o R4 es el anillo C; el anillo C es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre opcional e independientemente sustituido con un Z o independientemente además opcional e independientemente

sustituido con uno o más Jb; Z es -Y2-Q2; Y2 está ausente o es alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de Y2 están opcional e independientemente sustituidas con G’ en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y Y2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q2 está ausente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Je; en el que cuando C está sustituido con Z entonces Y2 y Q2 no está ninguno ausente; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR, -CN, -NO2 o oxo; cada Jb es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR, -CN, -NO2, oxo o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Jc es independientemente halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2 o alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada Jd es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -C (O) H, -C (O) OH, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) OH, -CN, o -NO2; cada Je es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -C (O) H, -C (O) OH, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) OH, -CN, -NO2, oxo, alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente sustituidas con G’ el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y el grupo alifático está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd o Je es cicloalifático C3-8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 y cada p es independientemente 0, 1 o 2.

3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; R2 es -H, halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; Q es -N-, -O-o -S-; el anillo B es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 elementos opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático y el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jc; Y es -Y1-Q1; Y1 está ausente o alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de Y1 están opcional e independientemente sustituidas con G’ en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; e Y1 está opcional e

independientemente sustituido con uno o más Jd; Q1 está ausente o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; en la que Y1 y Q1 no están ambos ausente; R3 está ausente, -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; R4 es un alifático C1-C10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente sustituidas con G’ en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y R4 está opcional e independientemente sustituido con un anillo C e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; o R4 es el anillo C; el anillo C es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre opcional e independientemente sustituido con un Z o independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; Z es -Y2-Q2; Y2 está ausente o alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de Y2 están opcional e independientemente sustituidas con G’ en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; e Y2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q2 está ausente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de C3-8 elementos que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 elementos que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Je; en la que Y2 y Q2 no son ambos ausente; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR, -CN, -NO2 u oxo; cada Jb es independientemente halógeno, -OR, -N (R) 2, -C (O) OR, -C (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR; -CN, -NO2, oxo o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con Ja; cada Jc es independientemente halógeno, -OR’, -N (R’) 2, -C (O) OR’, -C (O) N (R’) 2, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CN, -NO2 o alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada Jd es independientemente halógeno, -CN o -NO2; cada Je es independientemente halógeno, -CN, -NO2, oxo, alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente sustituidas con G’ en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y el grupo alifático está opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd o Je es cicloalifático C3-8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb; cada R es independientemente -H o alquilo C1-C6 y cada p es independientemente 0, 1 o 2.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el que:

R1 es -H, halógeno, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb y R2 es -H, halógeno, alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja, o cicloalifático C3-C8 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que:

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que:

R1 es -H, halógeno o haloalquilo C1-C10.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 6 en el que el compuesto representado por una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:

R2 es -H.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R4 es un alifático C1-C10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente sustituidas con G’, en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y R4 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada q es independientemente 0 o 1; y cada t es independientemente 0, 1 o más.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que:

el anillo B es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, piridopiridilo, piridopiradazinilo, pirrolopiridiilo, pirazolopiridilo, pirrolopirimidinilo o pirrolopirazinilo, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además y opcional e independientemente sustituido con uno o más Je.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que:

el anillo B es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, isoquinolilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopirimidinilo o pirrolopirazinilo, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además y opcional e independientemente sustituido con uno o más Je.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que:

el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además y opcional e independientemente sustituido con uno o más Je.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que: el anillo B es pirazinilo opcionalmente sustituido con un Y e independientemente además y opcional e independientemente sustituido con uno o más Je. 25 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que:

el anillo C está seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazalolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, triazocanilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinoxalilo, indolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, azabiciclopentilo, azabiciclohexilo, azabicicloheptilo, azabiciclooctilo, azabiciclononilo, azabiciclodecilo, diazabiciclohexilo, diazabicicloheptilo, azetidinilo, isoindolinilo, isoindolilo, dihidroindazolilo, dihidrobencimidazolilo, morfolinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirazinilo, dihidropirazinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, octahidropirrolopirazilo, octahidropirrolopiridilo, octahidropiridopirazilo, octahidropiridopiridilo, diazabiciclooctilo, diazabiciclononilo, diazabiciclodecilo, tiazepanilo y tiazocanilo en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un Z e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que el anillo C está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, diazabiciclooctilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazalolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, azetidinilo, morfolinilo, azepanilo, diazabicicloheptilo, diazabiciclooctilo, indolilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, octahidropirrolopirazilo, octahidropirrolopiridilo, octahidropiridopirazilo, octahidropiridopiridilo, tiadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, diazepanilo y oxazepanilo, en el que cada anillo está independientemente opcionalmente sustituido con un Z e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que el anillo C está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, 3, 8-diazabiciclo[3.2.1.]octano, fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirrazolilo, azetidinilo, morfolinilo, azepanilo, 2, 5diazabicicloheptilo, diazabiciclooctilo, indolilo, tetrahidropiridilo, octahidro-1H-pirrolo[2, 3-b]pirazilo, octahidropirrolo[1, 2-a]pirazilo y oxazepanilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un Z e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que el anillo C está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, diazapanilo, pirrolidinilo, azetidinilo y azepanilo, en el que cada anillo está opcional e independientemente sustituido con un Z e independientemente además opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que el anillo C está representado por una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:

q es 0 o 1; y t es 0, 1 o más.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 en el que el anillo C está representado por una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en: q es 0 o 1; y t es 0, o 1-4º en la que el anillo C está representado por una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:

y q es 0 o 1; y t es 0 o 1-4.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, -17 en el que:

R4 es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente sustituidas con G’; en el que G’ es -O-, -C (O) -, -N (R’) -o -S (O) p-; y R4 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja.

19. El compuesto de la reivindicación 18 en el que:

R4 es un alifático C2-10, en el que hasta tres unidades de metileno de R4 están opcional e independientemente 15 sustituidas con G’; enel que G’ es -O-o -N (R’) -y R4 está opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja.

20. Una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable 21.El compuesto de las reivindicaciones 1-19 o la composición de la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento 20 o prevención de un trastorno mediado por PKC theta seleccionado de una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa.