Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para la rehabilitación motora.

El uso de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) para la fabricación de un medicamento para tratar un déficitmotor asociado con una lesión cerebral traumática en un animal,

mediante la administración de dicho inhibidor alanimal sin entrenamiento cognitivo formal y produciendo una mejora en la realización por el animal de una tareamotora particular, cuyo déficit se asocia con la lesión cerebral traumática.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para la rehabilitación motora Antecedentes de la invención Se estima que de 4 a 5 millones de estadounidenses (aproximadamente el 2 % de todas las edades y el 15 % de los mayores de 65 años) tienen algún tipo y grado de deterioro cognitivo. El deterioro cognitivo (disfunción o pérdida de las funciones cognitivas, el proceso por el que se adquiere, se mantiene y se usa el conocimiento) ocurre comúnmente en asociación con trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC) , incluyendo deterioro de la memoria asociado con la edad, delirio (a veces llamado estado confusional agudo) , demencia (a veces clasificada como enfermedad de Alzheimer o de tipo no Alzheimer) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington (corea) , retraso mental, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, ictus, isquemia) , trastornos afectivos (por ejemplo, depresión) , trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, autismo (Síndrome de Kanner) , trastornos neuróticos (por ejemplo, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo) , trastorno por déficit de atención (TDA) , hematoma subdural, hidrocefalia de presión normal, tumor cerebral, traumatismo craneal o cerebral.

La disfunción cognitiva se manifiesta normalmente en uno o más déficits cognitivos, que incluyen deterioro de la memoria (deterioro de la capacidad para aprender nueva información o recordar información aprendida previamente) , afasia (alteración del lenguaje/habla) , apraxia (alteración de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras, a pesar de una función motora intacta) , agnosia (incapacidad en el reconocimiento o identificación de objetos a pesar de una función sensorial intacta) , alteración de la función ejecutiva (es decir, la planificación, organización, secuenciación y abstracción) .

La disfunción cognitiva provoca un deterioro significativo del funcionamiento social y/o ocupacional que puede interferir con la capacidad de un individuo para realizar actividades de la vida diaria y afecta enormemente a la autonomía y la calidad de vida del individuo.

En la rehabilitación de los individuos que tienen alguna forma y grado de disfunción cognitiva se emplean generalmente protocolos de entrenamiento cognitivo. Por ejemplo, los protocolos de entrenamiento cognitivo son empleados habitualmente en la rehabilitación del ictus y en la rehabilitación de la pérdida de memoria relacionada con la edad. Debido a que frecuentemente se requieren múltiples sesiones de entrenamiento antes de obtenerse una mejoría o un reforzamiento de un aspecto específico de la función cognitiva (capacidad o función) , los protocolos de entrenamiento cognitivo son a menudo muy costosos y consumen mucho tiempo.

La lesión cerebral humana a menudo tiene como resultado una afectación motora y cognitiva. Si bien los avances en la medicina de cuidados críticos y tratamiento del paciente han dado lugar a mejoras en los resultados del paciente después de una lesión cerebral traumática (LCT) , actualmente no existe un tratamiento conocido para prevenir la muerte neuronal y la disfunción posterior a una LCT. A pesar de que muchos tratamientos han demostrado ser neuroprotectores en modelos preclínicos de la LCT, la mayoría no han demostrado eficacia en seres humanos.

Una vez que un paciente se estabiliza después de una LCT, el tratamiento de referencia dicta una rehabilitación motora o cognitiva intensiva. Durante esta rehabilitación, el paciente con frecuencia recupera habilidades perdidas, resultando finalmente en una mejoría del estado funcional. Sería beneficioso si pudieran desarrollarse tratamientos farmacéuticos para potenciar la rehabilitación motora o cognitiva tras una LCT, y por lo tanto mejorar los resultados del estado funcional.

En la rata, la lesión cerebral por percusión lateral por fluido (PLF) bien caracterizada tiene como resultado una extensa muerte celular por apoptosis y necrótica en el hipocampo, el tálamo y la corteza (incluida la corteza motora) . Esta muerte neuronal conduce a disfunción neuronal y alteraciones en múltiples sistemas cerebrales. Los estudios han documentado déficits en la función motora y cognitiva (Hamm, R.J. y col., Behav. Brain Res., 59 (1-2) :169-173 (1993) ; Gong y col., Brain Res., 700 (1-2) :299-302 (1995) ; Hamm, RJ, . J Neurotrauma., 18 (11) : 1207-1216 (2001) ; Floyd y col., J Neurotrauma., 19 (3) :303-16 (2002) ; Hallam y col., J Neurotrauma, 21 (5) :521-39 (2004) ) tras una lesión cerebral de tipo PLF. La rehabilitación intensiva puede mejorar el resultado neuroconductual después de varias lesiones cerebrales experimentales. Las teorías actuales sostienen que durante la rehabilitación, las neuronas en el tejido cerebral dañado y alrededor de la zona dañada se re-entrenan para asumir algunas de las funciones perdidas. Este "re-entrenamiento" es una forma de aprendizaje y se produce a través de la inducción de la plasticidad neural.

Numerosos estudios han demostrado que el AMP cíclico (AMPc) y el factor de transcripción de una etapa posterior, la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) son reguladores clave en la inducción de la memoria a largo plazo y la plasticidad neural (Yin, J.C. y col., Cell, 79 (1) :49-58 (1994) ; Bourtchuladze, R. y col., Cell, 79 (1) :5968 (1994) ; Impey, S. y col., Nat. Neurosci., 1 (7) :595-601 (1998) ) . Intervenciones genéticas o farmacológicas que afecten a la señalización del AMPc/CREB, afectan al entrenamiento de la memoria a largo plazo y a la plasticidad sináptica. Por el contrario, las intervenciones genéticas o farmacológicas que aumentan la señalización del AMPc/CREB facilitan el entrenamiento de la memoria a largo plazo y la plasticidad sináptica.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a la administración de fármacos que potencian la ruta de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) , los cuales pueden rehabilitar varias formas de disfunción motora más eficazmente que cualquier procedimiento actual o estimular el rendimiento (capacidad o función) motor normal. La administración de fármacos que estimulan la ruta de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) se puede aplicar a cualquier aspecto de la función cerebral que muestre un aumento duradero del rendimiento tras el entrenamiento cognitivo o motor. Por consiguiente, la administración de fármacos que potencian la ruta de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) puede utilizarse para la rehabilitación de un animal con alguna forma y grado de disfunción motora o para aumentar (mejorar) el rendimiento cognitivo o motor normal en un animal.

Como se describe en la presente memoria, la administración de fármacos que potencian la ruta de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc se puede hacer sola.

En la presente memoria se divulgan procedimientos para potenciar un aspecto específico del rendimiento cognitivo en un animal (en particular en un ser humano u otro mamífero o vertebrado) en necesidad del mismo que comprenden (a) administrar al animal un agente de aumento que potencia la función de la ruta de CREB y opcionalmente, (b) entrenar al animal en condiciones suficientes para producir una mejora en la realización por el animal de una tarea cognitiva de interés.

“Agentes de aumento” también se denominan aquí “fármacos que potencian la ruta de la proteína CREB”.

En la presente memoria se divulgan procedimientos para la mejora de un déficit cognitivo asociado con un trastorno o afección del sistema nervioso central (SNC) en un animal que comprende tratar al animal con un agente de aumento que potencia la función de la ruta de CREB en la ausencia de entrenamiento cognitivo formal. En la presente memoria también se divulgan procedimientos para proporcionar una mejora sostenida de un déficit cognitivo asociado con un trastorno o afección del sistema nervioso central (SNC) en un animal que comprende administrar al animal un agente de aumento que potencia la función de la ruta de la proteína CREB y detectar dicha mejora sostenida. También se divulga un procedimiento que comprende además entrenar al animal en condiciones suficientes para producir una mejora en la realización por el animal de una tarea cognitiva particular. Los trastornos y afecciones del SNC incluyen deterioro de la memoria asociado con la edad, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington (corea) , otro tipo de demencia senil) , enfermedades psiquiátricas (por ejemplo, depresión, esquizofrenia, autismo, trastorno por déficit de atención) , pérdida de funcionalidad debido a traumatismo (por ejemplo, enfermedades... [Seguir leyendo]

1. El uso de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) para la fabricación de un medicamento para tratar un déficit motor asociado con una lesión cerebral traumática en un animal, mediante la administración de dicho inhibidor al animal sin entrenamiento cognitivo formal y produciendo una mejora en la realización por el animal de una tarea motora particular, cuyo déficit se asocia con la lesión cerebral traumática.

2. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) se selecciona de rolipram o compuestos de Fórmula I:

en la que "Me" significa "metilo" y "cPent" significa "ciclopentilo" y enantiómeros y mezclas de los mismos.

3. El uso de la reivindicación 2 en el que el inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) comprende la estructura:

en la que "Me" significa "metilo" y "cPent" significa "ciclopentilo".

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho animal es un ser humano.