Inhibidores de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1.

Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde Q es fenilo o un heteroarilo monocíclico,

opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes como se representan por T, donde cada T es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1, -C) C (O) (R2), -N (Rw) (R1), -N (Rw) C (O) (R1), -N (Rw) -C (O) O (R1), -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2), -C (O) O (R1), C (O) N (Rw) (R1), -CCO) R1, -SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) t-NO2, - (CRgRh) t-OR1, - (CRgRh) t-OC (O) (R2) s - (CRgRh) t-N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-N (Rw) C (O) (R1), - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1), - (CRgRh) tN (Rw) -C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) t-N (Rw) -S (O) 2 (R2), - (CRgRh) t-C (O) O (R1), - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-C (O) R1, (CRgRh) t-SR1, - (CRgRh) t-S (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw) (R1) o haloalquilo; como alternativa, dos de los sustituyentes T adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico seleccionados entre el grupo que consiste en fenilo, heterociclo y heteroarilo, donde opcionalmente cada anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1-OC (O) (R2), -N (Rw) (R1), N (Rw) C (O) (R1), -N (Rw) -C (O) O (R1), -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2), -C (O) O (R1), -C (O) N (Rw) (R1), -C (O) R1, -SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) t-NO2, - (CRgRh) t-OR1, - (CRgRh) -OC (O) (R2), (CRgRh) t-N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-N (RwC (O) (R1), - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1), - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) tN (Rw) -S (O) 2 (R2), - (CRgRh) t-C (O) O (R1), - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1), - (CRgRh) t-C (O) R1, - (CRgRh) t-SR1, - (CRgRh) tS (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw) (R1) y haloalquilo;

A es pirazolilo o triazolilo, donde cada A está independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o sustituyentes representados por Ra, y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en oxo, -N (Rw) C (O) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -NO2, -CN, haloalquilo, G1, - (CReRf) q-G1, -Y1-Y3, -Y1- (CReRf) q-Y3, -Y1 (CReRf) q-Y2-Y3 y -Y1- (CReRf) q-Y2- (CReRf) q-Y3; o A es la fórmula (a)

donde Va es C (R4), Vb es N o C (R5) y Vc es N; o

Va es N, Vb es C (R5) y Vc es N o C (R6);

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, -N (Rb) (Rd) o heterociclo, R5 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo que está adicionalmente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb y haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN o haloalquilo; G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; cada uno de Y1 e Y2 es, en cada caso, independientemente O, S, S (O), S (O) 2, N (Rw), -C (O), -OC (O) -, N (Rw) C (O) -, -N (Rw) S (O) 2-, -N (Rw) C (O) N (Rw) -, -OC (O) N (Rw) -, -N (Rw) C (O) O-, -C (O) O-, -C (O) N (Rw) -o S (O) 2N (Rw) -; donde el lado derecho de los restos -OC (O) -, -N (Rw) C (O) -, -N (Rw) S (O) 2 , -N (Rw) C (O) N (Rw) -, -OC (O) N (Rw) -, -N (Rw) C (O) O-, -C (O) O-, -C (O) N (Rw) -y -S (O) 2 (Rw) -está conectado con - (CReRf) q-o Y3; Y3, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo,

heteroarilo o arilo;

r y s son independientemente 1 o 2;

X es X1, - (CRkRm) u-X1, - (CRkRm) u-C (O) -X2 o -C (O) -X2,

X1, en cada caso, es independientemente heterociclo o heteroarilo;

X2, en cada caso, es independientemente heteroarilo, heterociclo, -OR11, -N (Rw) (R3), -N (Rw) - (CRnRq) w-C (O) OR11, -N (Rw) - (CRnRq) w-OR11 o -N (Rw) - (CRnRq) w-S (O) 2R12; R11, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R12, en cada caso, es alquilo, haloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde el cicloalquenilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, el resto arilo del arilalquilo y el resto heteroarilo del heteroarilalquilo como se representan por G1, Y3, X1, X2, R4, R5, R6, R11 y R12, está cada uno opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, oxo, etilendioxi, metilendioxi, -CN, -NO2, -OR1, -OC (O) (R2), -N (Rw) (R1), N (Rw) C (O) (R1), -M (Rw) -C (O) O (R1), -N (Rw) -S (O) 2 (R2), -C (O) O (R1), -C (O) N (Rw) (R1), -C (O) R1, -SR1, -S (O) R2, S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1), haloalquilo, - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) v-NO2, - (CRgRh) v-OR1, - (CRgRh) v-OC (O) (R2), (CRgRh) -N (Rw) (R1), - (CRgRh) v-N (Rw) C (O) (R1), - (CRgRh) w-N (Rw) -C (O) O (R1), - (CRgRh) v-N (Rw) -S (O) 2 (R2), - (CRgRh) vC (O) O (R1), - (CRgRh) v-C (O) N (Rw) (R1), - (CRgRh) v-C (O) R1, - (CRgRh) v-SR1, - (CRgRh) v-S (O) R2, - (CRgRh) v-S (O) 2R2 (CRgRh) v-S (O) 2N (Rw) (R1) y haloalquilo, cada uno de q, t, u, ν y w, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -OH, -S (O) 2R1, -C (O) OR1, heterociclo o heteroarilo, donde el heteroarilo está conectado al átomo de nitrógeno a través del átomo de carbono del anillo, y el heterociclo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, -C (O) OR1, -OR1 y -N (Rw) (R1); Rb, Rd, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rg, Rh, Rk, Rm, Rn, Rq y R1, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;

Re y R2, en cada caso, son independientemente alquilo o haloalquilo; y Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -OH, -O (alquilo) o O (haloalquilo).

Inhibidores de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1

La presente solicitud reivindica prioridad en relación con la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 60/867695, presentada el 29 de Noviembre de 2006 y se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1 (DGAT-1) . También se incluyen métodos de uso de dichos compuestos para inhibir la actividad de la diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1 y composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Los triacilglicéridos representan la forma principal de almacenamiento de energía en eucariotas y los trastornos o descompensación en el metabolismo de los triacilglicéridos están implicados en la patogénesis y aumento del riesgo de obesidad, resistencia a insulina, diabetes de tipo II, enfermedad del hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (Lewis, et al., Endocrine Reviews 23: 201, 2002) . El almacenamiento excesivo de triacilglicéridos en tejidos magros tales como hígado, músculo y otros tejidos periféricos conduce a disfunción inducida por lípidos en estos tejidos; por tanto, la reducción de la acumulación de grasas en sitios no adiposos parece ser beneficiosa en el tratamiento de la lipotoxicidad (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003) . La acumulación excesiva de triacilglicéridos en tejido adiposo blanco (WAT, White Adipose Tissue) conduce a obesidad, una afección asociada con disminución de la esperanza de vida, diabetes de tipo II, cardiopatía coronaria, hipertensión, ictus y desarrollo de algunos cánceres (Grundy, S. M. Endocrine 13 (2) : 155-165, 2000) . La obesidad es una enfermedad crónica que es muy frecuente en la sociedad moderna y las opciones actuales de tratamiento farmacológico son limitadas, creando una necesidad de desarrollar agentes farmacéuticos para el tratamiento de la obesidad que sean inocuos y eficaces.

Las diacilglicerol O-aciltransferasas (DGAT) son enzimas unidas a membranas que catalizan la etapa terminal de la biosíntesis de los triacilglicéridos. Se han caracterizado dos enzimas que presentan actividad DGAT: la DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1) (Patente de Estados Unidos Nº 6.100.077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 13018-13023, 1998) y la DGAT-2 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276: 38870-38876, 2001) . Tanto la DGAT-1 como la DGAT-2 comparten solo una identidad de secuencia del 12%. De manera significativa, ratones carentes de DGAT-1 son resistente a obesidad inducida por dieta y tienen sensibilidad

aumentada por insulina y leptina (Smith, et al., Nature Genetics 25: 87-90, 2000; Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med. 10: 188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109: 10049, 2002) . Ratones deficientes en DGAT-1 están protegidos contra esteatosis hepática, presentan gasto energético aumentado y niveles disminuidos de triacilglicéridos en tejidos. Además para mejorar el metabolismo de los triacilglicéridos, ratones deficientes en DGAT-1 también tienen un metabolismo de glucosa mejorado, con niveles de glucosa e insulina más bajos después de una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo silvestre. La deficiencia parcial de DGAT-1 en animales DGAT-1+/heterocigotos es suficiente para producir un fenotipo intermedio sobre el peso corporal, adiposidad y metabolismo de insulina y glucosa cuando se compara con miembros de la misma camada de tipo silvestre y homocigotos (Chen y Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25: 482-486, 2005) y se han descrito inhibidores de DGAT-1 de molécula pequeña que inducen pérdida de peso en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO, Diet-Induced Obese)

(documento US 2004/0224997) . Los fenotipos de ratones deficientes en DGAT-1 y la actividad farmacológica indicada con inhibidores de DGAT-1 sugiere que el descubrimiento de moléculas pequeñas que bloquean eficazmente la conversión de diacilglicerol en triacilglicéridos inhibiendo la enzima DGAT-1 pueden tener utilidad en el tratamiento de la obesidad y otras enfermedades asociadas con la descompensación de los triacilglicéridos.

La técnica anterior no identificó los compuestos actualmente reivindicados ni dichos compuestos que tienen utilidad como inhibidores de la DGAT1.

Por tanto, aunque el documento EP 718387 describe algunos pocos derivados de silacilciclohexil-ciclohexilo, indica dichos compuestos para usos en composiciones cristalinas líquidas. El documento JP 59 141540 desvela un 55 derivado de bifenil-ciclohexancarboxilato también útil en composiciones cristalinas líquidas.

El documento WO 2007/126957 publicado el 08 del 11 del 2007 solo desvela compuestos en los que en la fórmula general respectiva A es pirimidinil, tiazolil, oxaxolil, piridinil, piridacinil o piracinil.

Finalmente, los documentos WO 2005/072740 y WO 2004/047755 desvelan inhibidores de DGAT1 estructuralmente diferentes de los compuestos actualmente reivindicados considerando la presencia de unión en su interior de anillos bicíclicos específicos.

Sumario de la invención Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.

donde:

Q es fenilo o un heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes como se representan por T, donde cada T es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1, -OC (O) (R2) , -N (Rw) (R1) , -N (Rw) C (O) (R1) , -N (Rw) -C (O) O (R1) , -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2) , -C (O) O (R1) , C (O) N (Rw) (R1) , -C (O) R1, -SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw (R1) , - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) NO2, - (CRgRh) t-OR1, (CRgRh) t-OC (O) (R2) , - (CRgRh) t-N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) C (O) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1) , - (CRgRh) tN (Rw) C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) tN (Rw-S (O) 2 (R2) , - (CRg) tC (O) O (R1) , - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1) , - (CRgRh) tC (O) R1, - (CRgRh) t

SR1, - (CRgRh) t-S (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw (R1) o haloalquilo; como alternativa, dos de los sustituyentes T adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico seleccionados entre el grupo que consiste en fenilo, heterociclo y heteroarilo, donde opcionalmente cada anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1, -OC (O) (R2) , -N (Rw) (R1) ,

N (Rw) C (O) (R1) , -N (Rw) -C (O) O (R1) , -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2) , -C (O) O (R1) , -C (O) N (Rw) (R1) , -C (O) R1, SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) t-NO2, - (CRgRh) t-OR1, - (CRgRh) t-OC (O) (R2) , (CRgRh) tN (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) C (O) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) tN (Rw) -S (O) 2 (R2) , - (CRgRh) t-C (O) O (R1) , - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-C (O) R1, - (CRgRh) t-SR1, - (CRgRh) tS (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw) (R1) y haloalquilo;

A es pirazolilo o triazolilo, donde cada A está independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes representados por Ra, y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en oxo, -N (Rw) C (O) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -NO2, -CN, haloalquilo, G1, - (CReRf) q-G1, Y1-Y3, -Y1- (CReRf) q-Y3, -Y1- (CReRf) q-Y2-Y3 y -Y1- (CReRf) q-Y2- (CReRf) q-Y3; o A es la fórmula (a)

donde:

Va es C (R4) , Vb es N o C (R5) y Vc es N, o Va es N, Vb es C (R5) y Vc es N o C (R6) ;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, -N (Rb) (Rd) o heterociclo, R5 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo que está sin sustituir

o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb y haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN o haloalquilo; G' es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; cada uno de Y1 e Y2 es, en cada caso, independientemente O, S, S (O) , S (O) 2, N (Rw) , -C (O) , -OC (O) -,

N (Rw)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde Q es fenilo o un heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes como se representan por T, donde cada T es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1, -C) C (O) (R2) , -N (Rw) (R1) , -N (Rw) C (O) (R1) , -N (Rw) -C (O) O (R1) , -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2) , -C (O) O (R1) , C (O) N (Rw) (R1) , -CCO) R1, -SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) t-NO2, - (CRgRh) t-OR1, - (CRgRh) t-OC (O) (R2) s - (CRgRh) t-N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) C (O) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1) , - (CRgRh) tN (Rw) -C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) t-N (Rw) -S (O) 2 (R2) , - (CRgRh) t-C (O) O (R1) , - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-C (O) R1,

(CRgRh) t-SR1, - (CRgRh) t-S (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw) (R1) o haloalquilo; como alternativa, dos de los sustituyentes T adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico seleccionados entre el grupo que consiste en fenilo, heterociclo y heteroarilo, donde opcionalmente cada anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -NO2, -OR1-OC (O) (R2) , -N (Rw) (R1) ,

N (Rw) C (O) (R1) , -N (Rw) -C (O) O (R1) , -N (Rw) -C (O) N (R1) 2, -N (Rw) -S (O) 2 (R2) , -C (O) O (R1) , -C (O) N (Rw) (R1) , -C (O) R1, -SR1, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) t-NO2, - (CRgRh) t-OR1, - (CRgRh) -OC (O) (R2) , (CRgRh) t-N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-N (RwC (O) (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) O (R1) , - (CRgRh) t-N (Rw) -C (O) N (R1) 2, - (CRgRh) tN (Rw) -S (O) 2 (R2) , - (CRgRh) t-C (O) O (R1) , - (CRgRh) t-C (O) N (Rw) (R1) , - (CRgRh) t-C (O) R1, - (CRgRh) t-SR1, - (CRgRh) tS (O) R2, - (CRgRh) t-S (O) 2R2, - (CRgRh) t-S (O) 2N (Rw) (R1) y haloalquilo;

A es pirazolilo o triazolilo, donde cada A está independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes representados por Ra, y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en oxo, -N (Rw) C (O) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -NO2, -CN, haloalquilo, G1, - (CReRf) q-G1, -Y1-Y3, -Y1- (CReRf) q-Y3, -Y1 (CReRf) q-Y2-Y3 y -Y1- (CReRf) q-Y2- (CReRf) q-Y3; o A es la fórmula (a)

donde Va es C (R4) , Vb es N o C (R5) y Vc es N; o Va es N, Vb es C (R5) y Vc es N o C (R6) ;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, -N (Rb) (Rd) o heterociclo, R5 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -ORb, -SRb, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo que está adicionalmente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb y haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN o haloalquilo; G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; cada uno de Y1 e Y2 es, en cada caso, independientemente O, S, S (O) , S (O) 2, N (Rw) , -C (O) , -OC (O) -,

N (Rw) C (O) -, -N (Rw) S (O) 2-, -N (Rw) C (O) N (Rw) -, -OC (O) N (Rw) -, -N (Rw) C (O) O-, -C (O) O-, -C (O) N (Rw) -o S (O) 2N (Rw) -; donde el lado derecho de los restos -OC (O) -, -N (Rw) C (O) -, -N (Rw) S (O) 2 , -N (Rw) C (O) N (Rw) -, -OC (O) N (Rw) -, -N (Rw) C (O) O-, -C (O) O-, -C (O) N (Rw) -y -S (O) 2 (Rw) -está conectado con - (CReRf) q-o Y3; Y3, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo,

heteroarilo o arilo; r y s son independientemente 1 o 2; X es X1, - (CRkRm) u-X1, - (CRkRm) u-C (O) -X2 o -C (O) -X2, X1, en cada caso, es independientemente heterociclo o heteroarilo;

X2, en cada caso, es independientemente heteroarilo, heterociclo, -OR11, -N (Rw) (R3) , -N (Rw) - (CRnRq) w-C (O) OR11, -N (Rw) - (CRnRq) w-OR11 o -N (Rw) - (CRnRq) w-S (O) 2R12; R11, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R12, en cada caso, es alquilo, haloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde el cicloalquenilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, el resto arilo del arilalquilo y el resto heteroarilo del heteroarilalquilo como se representan por G1, Y3, X1, X2, R4, R5, R6, R11 y R12, está cada uno opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, oxo, etilendioxi, metilendioxi, -CN, -NO2, -OR1, -OC (O) (R2) , -N (Rw) (R1) , N (Rw) C (O) (R1) , -M (Rw) -C (O) O (R1) , -N (Rw) -S (O) 2 (R2) , -C (O) O (R1) , -C (O) N (Rw) (R1) , -C (O) R1, -SR1, -S (O) R2, S (O) 2R2, -S (O) 2N (Rw) (R1) , haloalquilo, - (CRgRh) t-CN, - (CRgRh) v-NO2, - (CRgRh) v-OR1, - (CRgRh) v-OC (O) (R2) ,

(CRgRh) -N (Rw) (R1) , - (CRgRh) v-N (Rw) C (O) (R1) , - (CRgRh) w-N (Rw) -C (O) O (R1) , - (CRgRh) v-N (Rw) -S (O) 2 (R2) , - (CRgRh) vC (O) O (R1) , - (CRgRh) v-C (O) N (Rw) (R1) , - (CRgRh) v-C (O) R1, - (CRgRh) v-SR1, - (CRgRh) v-S (O) R2, - (CRgRh) v-S (O) 2R2 (CRgRh) v-S (O) 2N (Rw) (R1) y haloalquilo, cada uno de q, t, u, ν y w, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -OH, -S (O) 2R1, -C (O) OR1, heterociclo o heteroarilo, donde el heteroarilo está conectado al átomo de nitrógeno a través del átomo de carbono del anillo, y el heterociclo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, -C (O) OR1, -OR1 y -N (Rw) (R1) ; Rb, Rd, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rg, Rh, Rk, Rm, Rn, Rq y R1, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;

Re y R2, en cada caso, son independientemente alquilo o haloalquilo; y Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -OH, -O (alquilo) o O (haloalquilo) .

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es - (CRkRm) u-C (O) -X2 o C (O) -X2.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es - (CRkRm) u-C (O) -X2 y Q es fenilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 T.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es - (CRkRm) u-C (O) -X2; Q es fenilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 T; r y s son 2, y A es un pirazolilo o triazolilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes representados por Ra.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45 donde X es - (CRkRm) u~C (O) -X2, Q es fenilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 T; r y s son 2, y A es la fórmula (a) .

6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde 55 X es - (CRkRm) u-C (O) -X2, Q es heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 T; r y s son 2, y A es un pirazolilo o triazolilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes representados por Ra.

7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es - (CRkRm) u-C (O) -X2, 65 Q es heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 T; r y s son 2, y

A es la fórmula (a) .

8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) seleccionado entre el grupo que consiste en ácido trans-[4- (4-{3-[2- (1-adamantil) -2-hidroxietoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acético; ácido trans-[4- (4-{3-[2- (1-adamantil) -2-oxoetoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acético; ácido trans-[4- (4-{3-[2- (4-metoxifenil) -2-oxoetoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]-acético; ácido trans-{4-[4- (3-{[2- (trifluorometoxi) bencil]oxi}-1H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans-{4-[4- (3-{[5- (trifluorometil) -2-furil]metoxi}-4-{[5- (trifluorometil) -2-furil]metil}-1H-pirazol-5il) fenil]ciclohexil}acético) ; ácido trans-{4-[4- (4-[2- (trifluorometoxi) bencil]-3-{[2- (trifluorometoxi) bencil]oxi}-1H-pirazol-5il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclohexilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans-{4- (4- (3-{[3- (trifluorometoxi) bencil]oxi}-1H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético;

ácido trans-{4-[4- (3-{[5- (trifluorometil) -2-furil]metoxi}-1H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans- (4-{4-[3- (3-fenoxipropoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (4-fenoxibutoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans-{4-[4- (3-{[2- (difluorometoxi) bencil]oxi}1 H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclopentilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4- (4-[3- (ciclopentilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclohexiloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; [4- (4-{3-[2- (1-adamantil) -2-oxoetoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acetato de trans-etilo;

ácido trans- (4-{4-[5- (ciclobutilmetoxi) -1- (ciclobutilmetil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (benciloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclopentiloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans-{4-[4- (3-{[4- (trifluorometil) bencil) oxi}-1H-pirazol-5-il) fenil) ciclohexil}acético; ácido trans-[4- (4-{3-[ (5-metilisoxazol-3-il) metoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acético; ácido trans-{4-[4-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans-[4- (4-{5-[ (5-metilisoxaxol-3-il) metoxi]-1-[ (5-metilisoxazol-3-il) metil]-1H-pirazol-3il}fenil) ciclohexil]acético; trans-N-metil-N-[ (4-{4-[5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acetil]glicina; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclobutiloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético;

ácido trans- (4-{4-[5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (ciclopropilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; trans-2- (4-{4-[3- (ciclohexilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) -N-hidroxiacetamida; ácido trans- (4-{4-[3- (piridin-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[4-bromo-3- (ciclobutilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; trans-N-hidroxi-2- (4-{4-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetamida; trans-N- (metilsulfonil) -2- (4-{4-[3- (trifluorometil) -1-H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acecamida, trans-1- ({4-[4- (1H-pyazol-3-il) fenil]ciclohexil}acetil) -L-prolina; ácido trans-{4-[4- (1H-pirazol-3-il) fenil]ciclohexil}acético;

ácido trans- (4-{4-[4-bromo-3- (ciclopropilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; [4- (4-{3-[2- (1-adamantil) -2-hidroxietoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acetato de trans-etilo; N-metil-N-[ (4-{4-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il) fenil}ciclohexil) acetil]glicinato de trans-metilo; ácido trans-[4- (4-{3-[ (6, 7-dimetoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il) metoxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acético, trans-N-2H-tetraazol-5-il-2- (4-{4-[5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acetamida; {4-[4- (3-{[2- (trifluorometoxi) bencil]oxi}-1H-pirazol-5-il) fenil] ciclohexil}acetato de trans-metilo; 5-{4-[4- (2-etoxi-2-oxoetil) ciclohexil]fenil}-1H-pirazol-3-carboxilato de trans-etilo; ácido trans-[4- (4-{3-[ (2-hidroxiciclohexil) oxi]-1H-pirazol-5-il}fenil) ciclohexil]acético; ácido trans-{4-[4- (3-hidroxi-1H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acético; (4-{4-[3- (ciclohexiloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-metilo;

(4-{4-[5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-etilo; trans-2-metil-N-[ (4-{4-[5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acetil]alanina; ácido trans-{4-[4- (4-etil-1-metil-1H-pirazol-3-il) fenil]ciclohexil}acético; ácido trans- (4-{4-[3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; ácido trans- (4-{4-[4-bromo-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; (4-{4-[3- (ciclopentilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-metilo; {4-[4- (3-{[5- (trifluorometil) -2-furil]metoxi}-1H-pirazol-5-il) fenil]ciclohexil}acetato de trans-etilo; ácido trans- (4-{4-[1, 2-bis (ciclobutilmetil) -5-oxo-2, 5-dihidro-1H-pirazol-3-il]fenil}ciclohexil) acético; (4-{4-[3- (ciclopentiloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-metilo; (4-{4-[3- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-etilo;

1- ({4-[4- (1 H-pirazol-3-il) fenil]ciclohexil}acetil) -L-prolinato de trans-metilo; (4-{4-[3- (piridin-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-etilo;

(4-{4-[3- (tetrahidrofurano-2-ilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-etilo; ácido trans- (4-{4-[3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acético; trans-1- ({4-[4- (1H-pirazol-3-il) fenil]ciclohexil}acetil) -L-prolinamida; (4-{4-[3- (ciclohexilmetoxi) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetato de trans-etilo;

2-metil-N-[ (4-{4-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il]fenil}ciclohexil) acetil]alaninato de trans-terc-butilo; {4-[4- (4-bromo-3-{