Inhibidores a base de aminopirazol triazolotiadiazol de la proteína cinasa c-met.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde

R1 es C1-3 alifático;

R2 es hidrógeno, fluoro o metilo;

R3 es hidrógeno, fluoro o metilo;

cada R4 es independientemente, hidrógeno o fluoro; y

R5 es hidrógeno, cloro, ciclopropilo o C1-4 alifático, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

Inhibidores a base de aminopirazol triazolotiadiazol de la proteína cinasa c-met

Área técnica de la invención La presente invención se refiere a los inhibidores selectivos de c-Met. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen un inhibidor de c-Met y compuestos o composiciones para utilizar en métodos de uso de las composiciones para el tratamiento de diversos trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de dispersión, es un factor de crecimiento multifuncional que aumenta la transformación y el desarrollo del tumor induciendo mitogénesis y

motilidad celular. Además, HGF promueve la metástasis al estimular la motilidad celular y la invasión a través de diferentes vías de señalización. Con el fin de producir efectos celulares, HGF se debe unir a su receptor, c-Met, un receptor tirosina cinasa. c-Met, una proteína heterodímera ampliamente expresada que consta de una subunidad a de 50 kilodalton (kDa) y una subunidad alfa de 145 kDa (Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997) , se sobreexpresa en un porcentaje significativo de los cánceres humanos y se amplifica durante la transición entre los tumores primarios y la metástasis. Los diferentes tipos de cáncer en los que está implicada la sobreexpresión de c-Met incluyen, pero no exclusivamente, adenocarcinoma gástrico, cáncer renal, carcinoma pulmonar microcítico, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de páncreas y cáncer de mama. c-Met también está implicada en la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar. WO 2008/144767 da a conocer la modulación heterocíclica de la cinasa.

En consecuencia, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores del receptor proteína cinasa c-Met. En particular, los compuestos preferidos deben tener gran afinidad por el receptor c-Met y mostrar actividad funcional como antagonistas, mostrando simultáneamente poca afinidad por otros receptores cinasa o por dianas que se sabe que están asociadas a efectos adversos.

Resumen de la invención Se encontró que las 3- (quinolin-6-il) metil-N- (1H-pirrol-3-il) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-b][1, 3, 4]tiadiazol-6-aminas son eficaces en la inhibición de c-Met.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es el definido en este documento.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona compuestos o composiciones para usar en métodos de tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, una afección o un trastorno proliferativos en un paciente, que incluyen el paso de administrar al paciente una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una composición farmacéutica de éste.

Descripción detallada de la invención Definiciones y terminología general

Según se usa en este documento, se aplicarán las definiciones siguientes a menos que se indique lo contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistr y and Physics, 75ª Ed. 1994. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistr y , " Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistr y , " 5ª Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva 55 York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan en este documento por referencia. 2 Descripción del compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es C1-3 alifático; R2 es hidrógeno, fluoro o metilo;

R3 es hidrógeno, fluoro o metilo; cada R4 es independientemente, hidrógeno o fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, ciclopropilo o C1-4 alifático, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

En una realización R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En otra realización, R2 es hidrógeno y R3 es metilo. 15 En otra realización, cada uno de R2 y R3 es fluoro.

En otra realización de los compuestos de la invención, R4 es hidrógeno.

En otra realización de los compuestos de la invención, R1 es metilo y R5 es hidrógeno.

En otra realización, R1 es metilo, cada uno de R2 y R3 es flúor, y cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.

En otra realización, el compuesto es una sal de clorhidrato. 25 Los compuestos de fórmula I incluyen los siguientes:

En otro aspecto, la invención describe una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición incluye un antineoplásico o antiproliferativo adicional, un antiinflamatorio, un fármaco para el tratamiento de la aterosclerosis o un fármaco para el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

En otro aspecto, la invención describe compuestos o composiciones para usar en un método de tratamiento o disminución de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente, que comprende administrar un compuesto de fórmula I en una cantidad suficiente para tratar, o disminuir la gravedad de, un trastorno proliferativo en dicho paciente. En una realización, el trastorno proliferativo es cáncer metastásico. En otra realización, el trastorno proliferativo es un glioblastoma; un carcinoma hepatocelular, un carcinoma gástrico; o cáncer de colon, mama,

próstata, cerebro, hígado, páncreas o pulmón.

En otra realización, el trastorno proliferativo es cáncer metastásico.

Composiciones, formulaciones y administración de compuestos de la invención En otro aspecto, la invención proporciona una composición que contiene un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera mensurable c-Met en una muestra biológica o en un paciente. Preferentemente la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición. Muy preferentemente, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.

El término "paciente" según se usa en este documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y muy preferentemente un humano.

Se apreciará también que los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando proceda, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no exclusivamente, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto o derivado, farmacéuticamente aceptables, que una vez administrado a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula I como los descritos en este documento, o un metabolito o residuo de éstos.

Según se usa en este documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que son, a criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin 40 toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni similares indebidas.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el área. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que se incorpora en este documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido 5 clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante otros métodos utilizados en el área como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es C1-3 alifático; R2 es hidrógeno, fluoro o metilo; R3 es hidrógeno, fluoro o metilo;

cada R4 es independientemente, hidrógeno o fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, ciclopropilo o C1-4 alifático, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es metilo y R3 es hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es metilo y R5 es hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno y R3 es metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es metilo y R5 es hidrógeno. 20

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada una de R2 y R3 es fluoro.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es metilo y R5 es hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es hidrógeno.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es fluoro.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura siguiente: 30

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura siguiente:

12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, que contiene además un antineoplásico o antiproliferativo, 30 un antiinflamatorio, un fármaco para tratar la aterosclerosis o un fármaco para tratar la fibrosis pulmonar.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13 que contiene dicho compuesto, para usar en el tratamiento o la disminución de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

15. El compuesto o la composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho trastorno es cáncer metastásico.

16. El compuesto o la composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho trastorno es un 40 glioblastoma; un carcinoma gástrico; o cáncer de colon, mama, próstata, cerebro, hígado, páncreas o pulmón.

17. El compuesto o la composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho trastorno es carcinoma hepatocelular.