Hidrogenación asimétrica de 1,1,1-trifluoroacetona.

Preparación de (S)-1,1,1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de1,

1,1-trifluoroacetona en ausencia de un solvente, cuyo proceso comprende la hidrogenación de 1,1,1-trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de rutenio, representado por las fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 o3-4,

en los que

Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fenilo, dialquilamino C1-7, N-morfolino otri- alquilsililo C1-7;

Z es N o C-R3;

ambos R1 pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo o arilo; o puedenformar si se toman juntos un enlace -(CH2)4-;

R2 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxilo o alquilo -OC(O)-C1-7-;

R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno o dialquilamino C1-7; oR2 y R3 o R3 y R4 que están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, si se tomanjuntos, son -X-(CH2)n-Y-; o -X-(CF2)-X- en los que X es O o C(O)O, Y es O o N(alquilo C1-7) y n es un número enterodel 1 al 6.

Hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona.

La presente invención está relacionada con la preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol químicamente y enantioméricamente puro mediante hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona.

El (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro es un importante bloque de construcción para la preparación de ingredientes farmacéuticos activos puros a nivel isomérico (API) , utilizados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Para la preparación de los API es absolutamente necesario utilizar bloques de construcción puros a nivel isomérico y/o procedimientos altamente estereoselectivos, ya que los subproductos en los API pueden tener efectos colaterales en el tratamiento de las enfermedades. Por lo tanto, es necesaria una elevada pureza para todos los API.

El objecto de la presente invención es la preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol con un elevado exceso enantiomérico (ee) y elevada pureza química, que pueda utilizarse como un bloque de construcción clave para la obtención de API químicamente y enantioméricamente puros como, por ejemplo, como se describe en la WO

2005/014563. Como no se puede enriquecer la pureza enantiomérica del bloque de construcción (S) -1, 1, 1-trifluoro2-propanol ni la de sus subsiguientes intermediarios a lo largo de la síntesis de los respectivos API, por ejemplo mediante cristalización, es vital utilizar en la síntesis (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol de elevada pureza enantiomérica.

Sorprendentemente, se ha observado que los complejos de fosfina de rutenio de las fórmulas de tipos 3 y 4 pueden tener el potencial de activar la reacción de los compuestos de fórmula 2 a compuestos de fórmula 1 de tal manera, que los API deseados posean la elevada pureza isomérica requerida.

Los complejos de fosfina de rutenio de las fórmulas de tipo 3 y 4 poseen estructuras como las siguientes:

oen las que Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fenilo, diamino C1-7, N-morfolino o trialquilsililo C1-7; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo o arilo; o pueden

formar si se toman juntos un enlace - (CH2) 4-; R2 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxilo o alquilo -OC (O) -C1-7-; R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno o dialquilamino C1-7; o R2 y R3 o R3 y R4 que están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, si se toman

juntos, son -X- (CH2) n-Y-; o -X- (CF2) -X- en los que X es O o C (O) O, Y es O o N (alquilo C1-7) y n es un número entero del 1 al 6; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; y x es un número entero del 1 al 6. Por la presente se entenderá, que si la diamina contiene uno o dos centros quirales, están comprendidos todos los

isómeros ópticos posibles, como los (R, R) , (S, S) , (rac) , (meso) , (R) y (S) .

J. W. C. Crawford (J. Chem. Soc. 1967, 2332) describió un método para producir (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol, en el que se separaba ácido (rac) -1- (trifluorometiletoxi) propiónico (el aducto del alcohol y el ácido acrílico) en sus isómeros ópticos a través de su sal de quinina, y se obtuvo (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol puro a partir del alcoxi-ácido enantioméricamente puro mediante una hidrólisis alcalina y destilación. Aunque este método consigue (S) -1, 1, 1trifluoro-2-propanol de elevada pureza enantiomérica (rotación óptica: -5, 6°) , el método no es adecuado para su producción a gran escala.

T.C. Rosen et al. (Chimica Oggi Suppl. 2004, 43) prepararon tanto (R) - como (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol mediante reducción asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona utilizando alcohol dehidrogenasas (ADH) en sus huéspedes naturales

o como enzimas recombinantes expresadas en E. coli. Pueden utilizarse células completas en reposo o extractos brutos libres de células y en este último caso es necesaria la adición de un sistema de regeneración del cofactor.

M. Buccierelli et al. (Synthesis 1983, 11, 897) describieron la preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol mediante la reducción de 1, 1, 1-trifluoroacetona utilizando levaduras de Baker (en reposo) a escala de laboratorio. Aunque la reacción se produce rápidamente (4 h) , es necesario un exceso de 300 veces de levadura respecto al sustrato, la concentración de sustrato es sólo de 2, 5 g/kg de suspensión de levadura, y el (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol se obtiene sólo en aprox. El 80% ee (calculado a partir de la rotación óptica de -4, 5° del alcohol aislado, comparada con la del alcohol puro de -5, 6°) , un valor que es demasiado bajo para nuestras necesidades. Además, el protocolo de aislamiento, basado en repetidas extracciones de solvente en combinación con destilación, no es aplicable económicamente a gran escala.

Se han descrito hidrogenaciones asimétricas de trifluorometil (aril o alquil) cetonas utilizando catalizadores de rodio de tipo [Rh ( (S) -Cy, Cy-oxoProNOP) (OCOCF3) ]2 en tolueno con hasta un ee del 98%, por A. Kuroki (Org. Lett. 2001, 3, 457) .

Los catalizadores análogos de rutenio de 3 y 4, pero que contienen BINAP en lugar de MeOBIPHEP como ligandos quirales se han aplicado en la hidrogenación asimétrica de cetonas de arilalquilo (principalmente acetofenona y sus derivados) con hasta un 99% ee (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; Angew. Chem. 2001, 113, 40;

J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508 y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490) .

Noyori también ha descrito posteriormente una hidrogenación asimétrica exitosa de cetonas de terc-butilo (alquilo, arilo o alquenilo) con estos catalizadores Ru-BINAP (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288) . Se ha descrito que los catalizadores de tipo 3 siempre requieren bases fuertes (como los alcoholatos) como activadores (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490) .

Además, Noyori describió (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490) también que la presencia de un disolvente alcohólico, como el 2-propanol, etanol o metanol, es obligatoria para obtener una reactividad óptima.

Ahora se ha demostrado que en presencia de solventes alcohólicos y de alcoholatos u otras bases fuertes, la 1, 1, 1trifluoroacetona fácilmente sufre una aldolización que causa la formación de un conjunto de subproductos no deseados. Utilizando las condiciones, propuestas por Noyori (presencia de bases fuertes y 2-propanol como solvente) no puede aislarse (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol puro libre de solvente por ejemplo mediante una destilación simple (véanse los experimentos comparativos 23 y 29) . Esto es de especial importancia ya que las impurezas alcohólicas en el (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol, como por ejemplo el 2-propanol, pueden incorporarse en lugar del (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol en el API a causa de su reactividad similar. Como resultado, se reduce la pureza química del API. Además, utilizando bases fuertes, pero sin solventes alcohólicos el rendimiento de (S) -1, 1, 1trifluoro-2-propanol puro es muy bajo y no es adecuado para la producción a gran escala.

Para superar tal desventaja, se ha detectado que en lugar de una base fuerte, lcomo bases orgánicas e inorgánicas débiles, es decir bases con valores de pKb de > 7 (en relación al agua; véase D. R. Lide "Handbook for Chemistr y an Physics", CRC press 1994, sección de 8 - 44 a 8 - 55) , seleccionadas del grupo formado por sales de amonio, de metales de transición, de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos de HCOO-, AcO-, CF3COO-, tBuCOO-,

-

HCO3 HSO4-, SO4 2-, HSO3-, H2PO3-, HPO32-y fenolatos como por ejemplo 2, 4-dinitrofenolato como activadores son altamente beneficiosos si se aplican en combinación con un catalizador de tipo 3. De este modo, fue posible suprimir la aldolización no deseada de la 1, 1, 1-trifluoroacetona para dar lugar con una carga de catalizador muy baja (S/C 20.000) a (S) -1, 1, 1-trifluoroisopropanol altamente puro de > 95% ee.

Además, en contradicción con la opinion de que la presencia de un disolvente alcohólico es obligatorio para una reactividad óptima, hemos podido demostrar que la reacción puede llevarse a cabo más eficientemente en ausencia de un disolvente. Además, se ha demostrado que aditivos como el agua o pequeñas cantidades de 1, 1, 1trifluoroisopropanol, que nunca se han descrito en la literatura, poseen una influencia beneficiosa en la tasa de reacción y selectividad.

Asimismo, se ha encontrado que los catalizadores de tipo 4 son activos en ausencia... [Seguir leyendo]

1. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona en ausencia de un solvente, cuyo proceso comprende la hidrogenación de 1, 1, 1trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de rutenio, representado por las fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 o 3-4,

en los que Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fenilo, dialquilamino C1-7, N-morfolino o tri- alquilsililo C1-7;

Z es N o C-R3;

ambos R1 pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo o arilo; o pueden formar si se toman juntos un enlace - (CH2) 4-;

R2 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxilo o alquilo -OC (O) -C1-7-;

R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno o dialquilamino C1-7; o R2 y R3 o R3 y R4 que están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, si se toman juntos, son -X- (CH2) n-Y-; o -X- (CF2) -X- en los que X es O o C (O) O, Y es O o N (alquilo C1-7) y n es un número entero del 1 al 6; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; x es un número entero del 1 al 6 5 y si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los posibles isómeros ópticos (R, R) , (S, S) , (rac) , (meso) ,

(R) y (S) están incluidos,

o 10 por las fórmulas 4, 4-1, 4-2 o 4-3,

en los que Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fenilo, dialquilamino C1-7, N-morfolino o tri-alquilsililo C1-7; Z es N o C-R3;

ambos R1 pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo o arilo; o pueden formar si se toman juntos un enlace - (CH2) 4-; R2 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxilo o alquilo -OC (O) -C1-7-;

R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno o dialquilamino C1-7; o R2 y R3 o R3 y R4 que están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, si se toman juntos, son -X- (CH2) n-Y-; o -X- (CF2) -X- en los que X es O o C (O) O, Y es O o N (alquilo C1-7) y n es un número entero del 1 al 6; y

x es un número entero del 1 al 6. y si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los posibles isómeros ópticos (R, R) , (S, S) , (rac) , (meso) ,

(R) y (S) están incluidos, lo que comprende las variantes a) en presencia de una base débil con pKb >7 y con o sin un aditivo, en el caso de que el complejo de fosfina de rutenio es una de las fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 o 3-4 o b) en ausencia de una base y un aditivo en el caso de que el complejo de fosfina de rutenio es una de las fórmulas 4, 4-1, 4-2 o 4-3,

en la que la base débil se selecciona de entre grupo que consiste en sales de amonio, de metales de transición, de

-

metales alcalinos y de metales alcalinotérreos de HCOO-, AcO-, CF3COO-, tBuCOO-, HCO3 -, HSO4 -, SO4 2-, HSO3 , H2PO3 -, HPO3 2-y los fenolatos se seleccionan de entre grupo que consiste en 2, 4-dinitrofenolato, y el aditivo es agua o 1, 1, 1-trifluoro-2-propanol.

2. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de la 1, 1, 1-trifluoroacetona de acuerdo con la reivindicación 1,

cuyo proceso comprende la hidrogenación de la 1, 1, 1-trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de 15 rutenio representado por las fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 o 3-4 como se describe en la reivindicación 1,

en presencia de una base débil y con o sin un aditivo.

3. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el complejo de fosfina de rutenio se selecciona de entre grupo que consiste en los catalizadores de fórmulas 3, 3-1 o 3-4

o en el que 30 Ar es y R1 es fenilo y x es 2 o 3, en la que todos los posibles isómeros ópticos of the diamina (R, R) , (S, S) , (rac) y (meso) están incluidos.

4. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad preferible de base débil es 0, 01 - 10 mol% en relación a 1, 1, 1-trifluoroacetona.

5. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 1, en la 5 que la cantidad preferible de aditivo es 0, 1 - 50 % en peso en relación a 1, 1, 1-trifluoroacetona.

6. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) es 1, 000 - 100, 000.

7. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el proceso se realiza a una temperatura entre 20 y 80°C.

8. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el proceso se realiza a una presión entre 5 x 105 y 100 x 105 Pa de hidrógeno.

9. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el complejo de fosfina de rutenio es

Ar es y R1 es fenilo, incluyendo los posibles isómeros ópticos (R, R) , (S, S) , (rac) y (meso) .

10. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la base débil es una sal de amonio, de metales de transición, de metales alcalinos o metales alcalinoterreos de HCOO- y HCO3 -.

11. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) es 10, 000 - 30, 000.

12. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 7, en la 35 que el proceso se realiza a una temperatura entre 40 y 60°C.

13. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el proceso se realiza a una presión entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno.

14. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 2, cuyo proceso comprende la hidrogenación de 1, 1, 1-trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de rutenio representado por la fórmula

en el que Ar es y

R1 es fenilo en presencia de HCOONa en una cantidad de 0, 04 - 0, 5 mol% en relación a 1, 1, 1-trifluoroacetona y agua en una 10 cantidad de 1-3 % en peso en relación a 1, 1, 1-trifluoroacetona, con una proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) de 10, 000 - 30, 000, .

40. 60°C y 40 x 105 - 80 x 105 Pa de hidrógeno.

15. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 1

mediante una hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona cuyo proceso comprende la hidrogenación de 1, 1, 115 trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de rutenio representado por las fórmulas 4, 4-1, 4-2 o 4-3 como se describe en la reivindicación 1,

en ausencia de una base y un aditivo.

16. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el complejo de fosfina de rutenio se selecciona de entre el grupo que consiste en los catalizadores de fórmulas 4

o 4-1

en el que Ar es R1 es fenilo x es 2 o 3,

en el que están incluidos todos los posibles isómeros ópticos de la diamina como (R, R) , (S, S) , (rac) y (meso) .

17. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) es 1000 - 50, 000.

18. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el proceso se realiza a una temperatura entre 20 y 80°C.

19. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15, en la 45 que el proceso se realiza a una presión entre 5 x 105 y 100 x 105 Pa de hidrógeno.

20. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro mediante una hidrogenación asimétrica de la 1, 1, 1-trifluoroacetona de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el complejo de fosfina de rutenio es Ar es y R1 es fenilo, incluyendo los isómeros ópticos (R, R) , (S, S) , (rac) y (meso) .

21. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 17, en la que proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) es 2, 000 - 20, 000.

22. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el proceso se realiza a una temperatura de entre 40 y 60°C.

23. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 19, en la 20 que el proceso se realiza a una presión entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno.

24. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15, cuyo proceso comprende la hidrogenación de la 1, 1, 1-trifluoroacetona en presencia de un complejo de fosfina de rutenio representado por la fórmula

en el que Ar es y 35 R1 es fenilo sin una base o aditivo con una proporción molar entre sustrato y catalizador (S/C) de 2, 000 - 20, 000, .

40. 60°C y 40 x 105 - 80 x 105 Pa de hidrógeno.