Formulaciones en polvo para la inhalación, las cuales contienen beta-agonistas enantioméricamente puros.

Polvos para inhalación, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmulageneral

en la que significan

R1 hidrógeno,

alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R2 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R3 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno, OH,

-O-alquilen C1-C4-COOH u -O-alquilen C1-C4-COO-alquilo C1-C4;

R4 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno,

eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, caracterizados porque los compuestosde la fórmula general 1 presentan los parámetros tamaño de partícula característico X50 de 0,1 μm a 10 μm yQ(5,8) mayor que 60%.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/005078.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: TRUNK, MICHAEL, SCHIEWE,Joerg.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.

PDF original: ES-2401786_T3.pdf

 

Formulaciones en polvo para la inhalación, las cuales contienen beta-agonistas enantioméricamente puros.

Fragmento de la descripción:

Formulaciones en polvo para la inhalación, las cuales contienen beta-agonistas enantioméricamente puros La presente invención se refiere a formulaciones en polvo para la inhalación que contienen compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 O

R1

H R2N

Me Me R3

R4

en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, así como eventualmente en combinación con un coadyuvante farmacéuticamente tolerable, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgación del documento US 4.460.581, que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades.

Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una acción más prolongada. De esta manera, por lo general se puede garantizar que, para lograr el efecto terapéutico, está dada la concentración necesaria del principio activo en el organismo durante un período prolongado, sin tener que realizar una aplicación del medicamento repetida, demasiado frecuente. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos prolongados contribuye en gran escala al bienestar del paciente.

La presente invención se refiere, en una forma de realización de especial preferencia, a preparaciones medicamentosas que pueden mostrar una ventaja terapéutica en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

En especial en el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias se ofrece la aplicación por inhalación del

principio activo. Además de la aplicación por inhalación de compuestos de acción broncolítica en forma de aerosoles dosificables y disoluciones para inhalación, se le atribuye singular importancia a la aplicación de polvos para inhalación con contenido de principio activo.

En el caso de principios activos que presentan una eficacia particularmente alta, sólo se requieren pequeñas canti

dades del principio activo por dosis individual para lograr el efecto terapéuticamente deseado. En tales casos es necesario diluir el principio activo con coadyuvantes apropiados para preparar el polvo para inhalación. Debido a la gran proporción de coadyuvante, se influye decisivamente sobre las propiedades del polvo de inhalación por medio de la elección del coadyuvante. Al elegir el principio activo, se atribuye especial importancia a su granulometría. Cuanto más fino sea el principio activo, peor son por lo general sus propiedades de fluidez. Sin embargo, buenas propiedades de fluidez son condición de una alta precisión de dosificación en el envasado y la distribución de las distintas dosis de preparado, como por ejemplo en la preparación de cápsulas (inhaletas) para la inhalación del polvo o la dosificación de un único disparo por el paciente antes de utilizar un inhalador multidosis. Además, la granulometría del coadyuvante es muy importante para el comportamiento de vaciado de cápsulas en un inhalador con el uso. También se mostró que la granulometría del coadyuvante tiene una fuerte influencia sobre la parte inhalable 45 aplicada del principio activo del polvo para inhalación. Por parte de principio activo inhalable o capaz de ser inhalada se entienden las partículas del polvo de inhalación que son transportadas al inhalar con el aire inspirado a las ramificaciones del pulmón. El tamaño de las partículas requerido para ello varía entre 0, 5 y 10 μm, preferentemente entre 1 y 6 μm.

Es objeto de la invención proporcionar un polvo para inhalación con contenido de betamimético que permita, con una buena precisión de dosificación (en cuanto a la cantidad de principio activo y mezcla en polvo envasada antes de la aplicación por carga de polvo por el fabricante o por el paciente en función del inhalador, como también la cantidad de principio activo administrada por aplicación por medio del procedimiento de inhalación y usual para los pulmones) y una menor variabilidad por tandas, la aplicación del principio activo con una alta proporción inhalable. También es 55 objeto de la presente invención proporcionar un polvo para inhalar con contenido de betamimético que garantice un buen comportamiento de vaciado de las cápsulas, si por ejemplo se aplica por medio de un inhalador, tal como se describe a modo de ejemplo en el documento WO 94/28958, en el paciente o in vitro a través de un impactor o Impinger.

El hecho de que los betamiméticos ya presenten eventualmente en muy pequeñas dosis una gran eficacia terapéuti

ca, le impone otros requisitos a un polvo para inhalación que se debe aplicar con una alta precisión de dosificación. Debido a la escasa concentración del principio activo en el polvo para inhalación, necesaria para lograr el efecto terapéutico, se debe garantizar un alto grado de homogeneidad de la mezcla en polvo y una ligera oscilación en el comportamiento de dispersión entre las distintas cargas de polvo. La homogeneidad de la mezcla en polvo, así como también las propiedades de dispersión que oscilan levemente contribuyen decisivamente a que la parte inhalable del

principio activo se libere de manera reproducible en cantidades constantes y, así, con la menor variabilidad posible.

Conforme a ello, también es objeto de la presente invención proporcionar un polvo para inhalación con contenido de betamimético, el que está caracterizado por un alto grado de homogeneidad y uniformidad de la dispersabilidad. Además, la presente invención se refiere a la puesta a disposición de un polvo para inhalación, el cual permite la aplicación de una parte de principio activo inhalable con la menor variabilidad posible.

Si bien no exclusiva, pero sí especialmente en la aplicación de polvos para inhalación por medio de cápsulas con contenido de polvo, el comportamiento de vaciado del reservorio de polvo (el recipiente del que se libera el polvo para inhalación que contiene el principio activo para la aplicación por inhalación) desempeña un papel importante. Si 20 la formulación en polvo se libera del reservorio de polvo solamente en escasa medida debido a un comportamiento de vaciado pobre o malo, quedan considerables cantidades del polvo para inhalación que contiene el principio activo en el reservorio de polvo (por ejemplo de la cápsula o de otro contenedor) y no pueden ser aprovechados por el paciente desde un punto de vista terapéutico. Esto tiene como consecuencia que la dosificación del principio activo en la mezcla en polvo deba ser elevada, para que la cantidad de principio activo aplicada sea suficientemente alta para lograr el efecto terapéutico deseado.

Ante estos hechos, otro objeto de la presente invención consiste en poner a disposición un polvo para inhalación con contenido de betamimético, el cual, además, esté caracterizado por un comportamiento de vaciado muy bueno.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a polvos para inhalación que contienen uno o varios, con preferencia un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula general 1 O

R1

H R2

N

Me Me R3

R4

en la que significan R1 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R2 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R3 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno, OH,

- O-alquilen C1-C4-COOH u -O-alquilen C1-C4-COO-alquilo C1-C4;

R4 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, caracterizados porque los compuestos de la fórmula general 1 presentan los parámetros tamaño de partícula característico X50 de 0, 1 !m a 10 !m y Q (5, 8) mayor que 60%.

Se prefieren los polvos para inhalación mencionados precedentemente que contienen uno o varios, con preferencia un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno o halógeno; R2 hidrógeno o halógeno;

R3 hidrógeno, alcoxi C1-C4 o halógeno; R4 hidrógeno o halógeno; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, caracterizados porque... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Polvos para inhalación, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1

O R1

H R2N

Me Me R3

R4

en la que significan R1 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; 10 R2 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R3 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno, OH,

- O-alquilen C1-C4-COOH u -O-alquilen C1-C4-COO-alquilo C1-C4; R4 hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, even

tualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, caracterizados porque los compuestos de la fórmula general 1 presentan los parámetros tamaño de partícula característico X50 de 0, 1 !m a 10 !m y Q (5, 8) mayor que 60%.

2. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, que contienen uno o varios compuestos enan

tioméricamente puros de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno o halógeno; R2 hidrógeno o halógeno; R3 hidrógeno, alcoxi C1-C4 o halógeno; R4 hidrógeno o halógeno;

eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos.

3. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R3 hidrógeno, metoxi, etoxi, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno, metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, even

tualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos.

4. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno o flúor;

R2 hidrógeno; R3 metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos.

5. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor;

R3 hidrógeno; R4 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, hidratos o solvatos, eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos.

6. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma de sus bases libres.

7. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables.

8. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, que contienen uno o varios compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma de sus sales por adición de ácidos de la fórmula general 1-HX,

+

O R1

H R2N

-X

Me Me R3

R4

1-HX

en la que significan X-un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, 15 acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y

p-toluensulfonato, y los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 5, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos, así como eventualmente en mezcla con uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos.

9. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque contienen únicamente uno o varios compuestos de la fórmula general 1.

10. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque, además 25 de uno o varios compuestos de la fórmula general 1, al menos contienen un coadyuvante fisiológicamente tolerable.

11. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizados porque el coadyuvante fisiológicamente tolerable está seleccionado del grupo compuesto por monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, poliláctido/poliglicólido, polialcoholes, aminoácidos, quitosano, sales alcalinas y alcalinotérreas del ácido esteárico, sales y mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

12. Polvos para inhalación de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizados porque el coadyuvante fisiológicamente tolerable está seleccionado del grupo compuesto por glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, maltodextrina, almidón, celulosa, resómero, sorbita, manita, xilita, hidrocloruro de arginina, estearato de Mg, cloruro de sodio, carbonato de calcio y mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

13. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque la relación de compuesto de la fórmula 1 a coadyuvante fisiológicamente tolerable se sitúa en el intervalo de 5:100 a 1:100000, con preferencia de 3:1000 a 1:10000.

14. Polvos para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque el coadyuvante fisiológicamente tolerable presenta un tamaño de partícula medio de aproximadament.

17. 120 μm, con preferencia de aproximadament.

17. 90 μm.

15. Uso de un polvo para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

16. Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido en un polvo para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14.


 

Patentes similares o relacionadas:

Imagen de 'Inhibidor de galactósido de galectina-3 y su uso para tratar…'Inhibidor de galactósido de galectina-3 y su uso para tratar fibrosis pulmonar, del 29 de Julio de 2020, de Galecto Biotech AB: Un dispositivo adecuado para administración pulmonar en el que dicho dispositivo es un inhalador de polvo seco que comprende una composición que comprende un compuesto de […]

Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina 4 (IL-4R), del 29 de Julio de 2020, de REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.: Una jeringuilla precargada que contiene una formulación farmacéutica líquida estable, en la que la formulación farmacéutica líquida comprende: […]

Neuregulina para tratar la insuficiencia cardíaca, del 29 de Julio de 2020, de Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd: Neuregulina para usar en un método para tratar la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente, donde el paciente tiene un nivel plasmático de NT-proBNP […]

Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo, del 29 de Julio de 2020, de Corium, Inc: Un método para formar una matriz de microprotusiones, que comprende: (a) dispensar en un molde que tiene una matriz de cavidades correspondientes al negativo […]

Potenciador de la conservación, del 29 de Julio de 2020, de DSM IP ASSETS B.V.: Una composición tópica que comprende fitantriol y eritrulosa.

Imagen de 'Formulaciones de finasterida para la liberación de fármacos en…'Formulaciones de finasterida para la liberación de fármacos en el cabello y el cuero cabelludo, del 29 de Julio de 2020, de POLICHEM SA: Una composición que contiene: (a) hidroxipropil-quitosano o una sal fisiológicamente aceptable de este en una cantidad de un 0,25 a un 2,0 % […]

Administración intravascular de composiciones de nanopartículas y usos de las mismas, del 29 de Julio de 2020, de ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC: Una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina para su uso en un procedimiento para inhibir la remodelación […]

Reducción de tejido adiposo, del 22 de Julio de 2020, de Dobak, John, Daniel: Una formulacion farmaceutica inyectable que comprende: (i) polidocanol en una cantidad del 0,5 % p/v al 2,0 % p/v; e (ii) un alcohol C3-C6 en una cantidad del […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .