Formulaciones en disolución farmacéuticas para inhaladores de dosis medidas presurizados.

Una formulación en disolución presurizada para un inhalador de dosis medidas que comprende fumarato deformoterol en combinación con dipropionato de beclometasona como sustancias activas disueltas en una mezcla queconsiste en propelente de HFA134a y una cantidad de etanol del 12% peso/peso como co-disolvente y 0,

024%peso/peso de ácido clorhídrico (1 M) para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad broncopulmonargrave seleccionada de asma persistente grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o muy grave,en la que, tras la actuación de dicho inhalador, se administran 50 μl de dicha disolución que comprende fumarato deformoterol a una dosis por actuación de 6 μg y dipropionato de beclometasona a una dosis de 100 μg por actuación.

Formulaciones en disolución farmacéuticas para inhaladores de dosis medidas presurizados Campo de la invención La invención se refiere al uso de una formulación en disolución para inhaladores de dosis medidas presurizados (IDMp) capaces de proporcionar dosis terapéuticas de dos principios activos al pulmón para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad broncopulmonar grave en la que sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos principios activos en dicho medicamento, además de que los dos principios activos se administran con sustancialmente la misma distribución del tamaño de partícula.

Antecedentes de la invención El tratamiento de enfermedades broncopulmonares tales como asma y EPOC con fármacos en aerosol inhalados ofrece ventajas con respecto a la terapia sistémica, que incluye una aparición más rápida y efectos adversos reducidos, debido a la elección directa como diana de los pulmones.

Los inhaladores de dosis medidas presurizados (IDMp) son dispositivos muy conocidos para administrar productos farmacéuticos a las vías respiratorias por inhalación. El IDM usa un propelente para expulsar gotitas que contienen el producto farmacéutico a las vías respiratorias como un aerosol. Formulaciones para administración en aerosol mediante IDM pueden ser disoluciones o suspensiones. Las formulaciones en disolución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el principio activo y excipientes completamente disueltos en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones en disolución también obvian los problemas de estabilidad física asociados a las formulaciones en suspensión, asegurando así una administración de la dosificación uniforme más coherente.

Los fármacos comúnmente administrados por inhalación para tratar enfermedades broncopulmonares incluyen agonistas beta2 de acción corta y de acción prolongada, anticolinérgicos/agentes antimuscarínicos y corticosteroides en propelente de hidrofluoroalcano (HFA) .

En particular, los agonistas º2 de acción prolongada (LABA) , tales como formoterol y salmeterol, y los agentes antimuscarínicos, tales como antagonistas de receptores muscarínicos 3M selectivos, en combinación con corticosteroides inhalados (ICS) , se han propuesto para la prevención y/o el tratamiento de dichas enfermedades.

Sin embargo, a pesar del moderno tratamiento de mantenimiento, algunos pacientes todavía están insuficientemente tratados, particularmente cuando la enfermedad broncopulmonar está en una forma grave.

El documento EP 1157689 enseña el uso de una formulación en disolución para IDM que contiene dipropionato de beclometasona y formoterol en una relación predeterminada disuelta en un propelente de HFA (tal como HFA 134a) y un co-disolvente tal como etanol en una concentración tal como del 12% peso/peso.

El documento EP 1415647 desvela el uso de una combinación de un agonista º2 de acción prolongada tal como fumarato de formoterol y un esteroide tal como dipropionato de beclometasona para la prevención/tratamiento de pacientes con enfermedades broncopulmonares graves tales como asma grave y EPOC crónica grave.

Por tanto, todavía existe la necesidad sin satisfacer de medicamentos más eficaces para la prevención o tratamientos de formas graves de enfermedades broncopulmonares, en particular de formas graves de asma y EPOC. Como se explica en detalle en lo sucesivo, se obtienen medicamentos más eficaces proporcionando formulaciones en disolución presurizadas de dos principios activos que, tras la descarga del inhalador, administran los principios activos en una relación que es sustancialmente igual a la relación predeterminada de dichos principios activos en el medicamento y los principios activos se administran con sustancialmente la misma distribución del tamaño de partícula.

De esta forma se obtiene una co-deposición dentro del pulmón de la combinación de los principios activos que produce una respuesta clínica de la función pulmonar que es mayor que la suma de la respuesta de los fármacos individuales administrados.

Sumario de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar el uso de una formulación en disolución presurizada para inhaladores de dosis medidas que contienen dos principios activos en una relación predeterminada disuelta en un propelente de HFA y etanol como co-disolvente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades broncopulmonares graves, en la que sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es

sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos principios activos en dicho medicamento, en el que sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos principios activos en dicho medicamento y los dos principios activos se administran con sustancialmente la misma distribución del tamaño de partícula.

La invención también se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad broncopulmonar grave, comprendiendo dicho procedimiento la administración de una combinación de dos principios activos al tracto de la región del pulmón de dicho sujeto por descarga de un inhalador de dosis medidas únicas presurizado que contiene dichos dos principios activos en una relación predeterminada y disueltos en un propelente de HFA y etanol como codisolvente, en el que sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos principios activos en dicho medicamento y dichos dos principios activos se administran con sustancialmente la misma distribución del tamaño de partícula.

La invención se refiere adicionalmente al uso de una formulación en disolución presurizada para inhaladores de dosis medidas que contienen dos principios activos en una relación predeterminada disuelta en un propelente de HFA y no más del 20% peso/peso de etanol como co-disolvente en la que sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos fármacos activos, además de que los dos principios activos se administran con sustancialmente el mismo tamaño de partícula para mejorar la co-deposición de dichos fármacos en el tracto pulmonar de un paciente y, por tanto, su interacción sinérgica.

Preferentemente, los principios activos comprenden un compuesto broncodilatador y/o antiinflamatorio, más preferentemente un agonista beta2 de acción prolongada y un corticosteroide inhalado.

Definición Como se usa en el presente documento, la expresión 'sustancialmente todas las partículas líquidas emitidas en la descarga de dicho inhalador contienen dichos dos principios activos en una relación que es sustancialmente igual a dicha relación predeterminada de dichos dos principios activos en dicho medicamento' significa que la desviación estándar relativa (DER) de la relación de las cantidades de fármacos medidas a lo largo de las etapas de un impactador de cascada de Andersen (ICA) es inferior al 5, 0%, preferentemente al 3, 5%, más preferentemente inferior al 2, 0%, cuando al menos uno de los principios activos se administra a una dosis comprendida entre 4 y 16 μg, mientras que es inferior al 15%, preferentemente inferior al 12%, cuando al menos uno de los principios activos se administra a una dosis superior a 0, 5 pero inferior a 4 μg. La desviación estándar relativa (DER) se calcula por la fórmula:

(DE/media) *100.

Como se usa en el presente documento, la expresión 'los dos principios activos se administran con sustancialmente el mismo tamaño de partícula' significa que la distribución del tamaño de partícula de los fármacos determinada a lo largo de las etapas de un impactador de cascada de Andersen (ICA) no es significativamente estadísticamente diferente (p<0, 05) .

Como se usa en el presente documento, el término “dosis” significa la cantidad de principio activo administrada por una única descarga del inhalador.

Como se usa en el presente documento, la expresión '% peso/peso'... [Seguir leyendo]

1. Una formulación en disolución presurizada para un inhalador de dosis medidas que comprende fumarato de formoterol en combinación con dipropionato de beclometasona como sustancias activas disueltas en una mezcla que consiste en propelente de HFA134a y una cantidad de etanol del 12% peso/peso como co-disolvente y 0, 024%

peso/peso de ácido clorhídrico (1 M) para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad broncopulmonar grave seleccionada de asma persistente grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o muy grave,

en la que, tras la actuación de dicho inhalador, se administran 50 μl de dicha disolución que comprende fumarato de formoterol a una dosis por actuación de 6 μg y dipropionato de beclometasona a una dosis de 100 μg por actuación.

2. La formulación en disolución según la reivindicación 1 en la que el inhalador está fabricado de aluminio.