Formulaciones de tobramicina para el tratamiento de infecciones endobronquiales.

Una composición en aerosol de polvo seco que comprende de 100 a 130 mg de tobramicina por dosificación parauso en el tratamiento de una infección endobronquial en un paciente con fibrosis quística,

en donde la composiciónse administra al sistema endobronquial del paciente y una dosificación de la composición se administra una a tresveces al día durante un primer periodo de tratamiento de 20 a 36 días.

Formulaciones de tobramicina para el tratamiento de infecciones endobronquiales Campo de la invención La presente invención se relaciona con métodos nuevos y mejorados para el tratamiento de infecciones endobronquiales sensibles en pacientes que utilizan formulaciones de polvo seco de antibióticos aminoglicosida, tales como tobramicina.

Antecedentes de la invención La Fibrosis quística (CF por sus siglas en inglés) es la enfermedad genética más común que acorta la vida en los Estados Unidos y el Norte Europa, afectando aproximadamente a 30, 000 individuos en los Estados Unidos (Cunningham, J.C. et al., “An Introduction to Cystic Fibrosis for Patients and Families, ” 5th ed., Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation (2003) ) y un número similar de individuos en Europa Occidental. El defecto genético en esta enfermedad recesiva autosómica es una mutación en el gen regulador de conductancia de transmembrana CF (CFTR) , que codifica una proteína de canal de cloruro (Collins, F.S., “Cystic Fibrosis Molecular Biology and Therapeutic Implications, ” Science 256:774-779 (1992) ) . Las personas con CF normalmente sufren de infecciones endobronquiales crónicas, sinusitis, y mala absorción debido a insuficiencia pancreática, aumentada por la pérdida de sal en el sudor, enfermedad hepatobiliar obstructiva, y fertilidad reducida (FitzSimmons, S.C., “The Changing Epidemiology of Cystic Fibrosis, ” J Pediatr 122:1-9 (1993) ) . La enfermedad respiratoria es una causa principal de morbilidad y representa el 90% de la mortalidad en la personas con (Cystic Fibrosis Foundation, Cystic Fibrosis Foundation Patient Registr y 2003 Annual Data Report, Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, (2004) ; Davis, P.B. et al., “Cystic fibrosis, ” Amer J. Respir Crit Care Med 154 (5) :1229-56 (1996) ) . La función pulmonar (medida como volumen de expiración forzada en 1 segundo (FEV1 % predicho) es un factor de predicción de supervivencia significativo en CF. Los dos años de supervivencia para una población de personas con CF dada se reduce a 2 veces con cada reducción del 10% en FEV1 % predicho, y personas con FEV1 por debajo del 30% de lo predicho tienen una supervivencia de 2 años por debajo del 50% (Kerem, E. et al., “Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fibrosis, ” N Engl J Med 326:1187-1191 (1992) ) . Los índices de pérdida de función pulmonar varían entre individuos y con el tiempo para un individuo dado. Los análisis longitudinales retrospectivos muestran índices de disminución que varían de menos del 2% de FEV1 % predicho por año a más del 9% FEV1 % predicho por año, con un índice general de declinación de muerte asociado fuertemente con la edad (Corey, M. et al., “Longitudinal Analysis of Pulmonar y Function Decline in Patients with Cystic Fibrosis, ” J Pediatr 131 (6) :809-1 (1997) ) .

Los pacientes CF sufren de mucosa espesa provocada por el transporte epitelial de iones perturbado que deteriora defensas pulmonares anfitrionas, lo que resulta en una sensibilidad incrementada Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, y P. aeruginosa. En la adolescencia, la mayoría de las personas con CF tienen P. aeruginosa presente en el esputo (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registr y 2003 Annual Data Report (2004) ) . Las infecciones endobronquiales crónicas, particularmente con P. aeruginosa, provocan una respuesta inflamatoria persistente en las vías respiratorias que acelera la enfermedad obstructiva progresiva caracterizada por bronquiectasias difusas (Davis, P.B. et al. (1996) , supra; Winnie, G.B. et al., “Respirator y Tract Colonization with Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: Correlations Between Anti-Pseudomonas aeruginosa Antibody Levels And Pulmonar y Function, ” Pediatr Pulmonol 10:92-100 (1991) ; Ballman, M. et al. “Long Term Follow Up of Changes in FEV1 and Treatment Intensity During Pseudomonas Aeruginosa Colonisation in Patients with Cystic Fibrosis, ” Thorax 53:732-737 (1998) ; Pamukcu, A. et al., “Effects of Pseudomonas aeruginosa Colonization on Lung Function and Anthropometric Variables in Children with Cystic Fibrosis, ” Pediatr Pulmonol 19:10-15 (1995) ) . Un vínculo entre la adquisición de infección endobronquial crónica por P.aeruginosa, inflamación pulmonar, pérdida de función pulmonar, y por último la muerte se sugiere por la supervivencia significativamente reducida asociada con infección crónica por P. aeruginosa (Henr y , R.L. et al., “Mucoid Pseudomonas aeruginosa is a Marker of Poor Survival in Cystic Fibrosis, ” Pediatr Pulmonol 12 (3) :158-61 (1992) ) , y por la asociación significativa de la adquisición temprana de infección crónica por P. aeruginosa y mortalidad infantil (Demko, C.A. et al., “Gender Differences in Cystic Fibrosis: Pseudomonas aeruginosa Infection, ” J Clin Epidemiol 48:1041-1049 (1995) ) . Las terapias crónicas que suprimen la carga bacteriana en el pulmón (MacLusky, I.B. et al, “Long-term Effects of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis Colonized with Pseudomonas aeruginosa, ” Pediatr Pulmonol 7 (1) :42-8 (1989) ) o que suprimen la inflamación resultante (Konstan, M.W. et al., “Effect of high-dose Ibuprofen in Patients with Cystic Fibrosis, ” N Engl J Med 332 (13) :848-54 (1995) ) han mostrado que reducen los índices de declinación de función pulmonar en pacientes infectados.

Históricamente, la terapia estándar para las infecciones endobronquiales por P. aeruginosa es de 14 a 21 días de antibióticos parenterales de antipseudomonas, que normalmente incluyen una aminoglicosida. Sin embargo, las aminoglicosidas parenterales, como agentes altamente polares, penetran deficientemente en el espacio endobronquial. Para obtener concentraciones de fármaco adecuadas en el sitio de la infección con administración parenteral, se requieren niveles de suero que se aproximen a aquellos asociados con toxicidad vestibular, hepática y ótica (“American Academy of Otolar y ngology. Guide for the evaluation of hearing handicap, ” JAMA 241 (19) :2055-9 (1979) ; Brummett, R.E., “Drug-induced ototoxicity, ” Drugs 19:412-28 (1980) ) .

La administración por inhalación de las aminoglicosidas ofrece una alternativa atractiva, que suministra altas concentraciones de antibiótico directamente al sitio de infección en el espacio endobronquial mientras que minimiza la biodisponibilidad sistémica (Touw, D.J. et al., “Inhalation of Antibiotics in Cystic Fibrosis, ” Eur Respir J 8:1594-604 (1995) ; Rosenfeld, M. et al., “Aerosolized Antibiotics for Bacterial Lower Airway Infections: Principles, Efficacy, and Pitfalls, ” Clinical Pulmonar y Medicine 4 (2) : 101-12 (1997) ) .

El estándar actual de tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en pacientes con CF es solución de tobramicina TOBI® para inhalación, una formulación libre de conservantes, estable, y conveniente de tobramicina (60 mg/ml de tobramicina en 5 mL de 1/4 de solución salina normal) para administración a través de nebulizador a chorro, desarrollado por PathoGenesis Corporation, Seattle, Wash. (ahora Chiron Corporation, Emer y ville, Calif.) . La combinación de una dosis de TOBI BID de 5 mL (300 mg de tobramicina) y el sistema de suministro compresor PARI LC PLUS/ PulmoAide fue aprobado por la FDA bajo NDA 50-753, en diciembre de 1997, como una terapia intermitente crónica para el manejo de P. aeruginosa en pacientes con CF, y permanece el estándar industrial para este propósito. El proceso de inhalación de la dosis de TOBI de 300 mg comercialmente disponible puede tomar 20 minutos por dosis con el tiempo adicional requerido para montaje y limpieza del nebulizador. También se describe la administración en aerosol de una dosis de 5 ml de una formulación que contiene 300 mg de tobramicina en un cuarto de solución salina normal para la supresión de P. aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente en la Patente Estadounidense No. 5, 508, 269.

La tobramicina es un antibiótico de aminoglicosida producido por e actinomicetos, Streptomyces tenebrarius. Las bajas concentraciones de tobramicina (<4 Ig/mL) son efectivas en la inhibición del crecimiento de muchas bacterias Gram-negativas y bajo ciertas condiciones pueden ser bactericidas (Neu, H.C., “Tobramycin: an overview, ” J Infect Dis 134: Suppl: S3-19 (1976) ) . La tobramicina se absorbe deficientemente a través de las superficies de la mucosa, lo que requiere convencionalmente la administración parenteral. Adicionalmente, la actividad de la tobramicina se inhibe mediante el esputo purulento: altas concentraciones de cationes divalentes, condiciones ácidas, resistencia iónica aumentada y macromoléculas que unen el fármaco,... [Seguir leyendo]

1. Una composición en aerosol de polvo seco que comprende de 100 a 130 mg de tobramicina por dosificación para uso en el tratamiento de una infección endobronquial en un paciente con fibrosis quística, en donde la composición se administra al sistema endobronquial del paciente y una dosificación de la composición se administra una a tres veces al día durante un primer periodo de tratamiento de 20 a 36 días.

2. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde el primer periodo de tratamiento está seguido por un segundo periodo de no tratamiento en donde no se administra antibiótico aminoglicósido al sistema endobronquial del paciente.

3. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde una dosificación de la composición en aerosol de polvo seco comprende de 100 a 120 mg de tobramicina.

4. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 3 en donde una dosificación de la composición en aerosol de polvo seco comprende de 110 a 115 mg de tobramicina.

5. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde una dosificación de la composición en aerosol de polvo seco se divide en dos a seis dosis unitarias, preferiblemente en tres a cinco dosis unitarias, y más preferiblemente en cuatro dosis unitarias.

6. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 2 en donde el segundo periodo de no tratamiento es de 20 a 36 días, preferiblemente de 26 a 30 días.

7. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 2 o la Reivindicación 6 en donde el primer periodo de tratamiento es de 26 a 30 días, preferiblemente durante 28 días.

8. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 2 en donde el régimen de tratamiento del primer periodo de tratamiento seguido por el segundo periodo de no tratamiento se repite una multiplicidad de veces.

9. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde la composición en aerosol de polvo seco comprende partículas por lo menos 50 % de las cuales tiene un diámetro aerodinámico en el rango de 1 mm a 5 mm.

10. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde el polvo se prepara mediante secado por pulverizado.

11. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el polvo comprende de 30 % en peso a 80 % en peso de tobramicina.

12. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el polvo comprende de 40 % en peso a 70 % en peso de tobramicina.

13. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde el polvo se prepara a partir de una emulsión que comprende tobramicina, 1, 2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, cloruro de calcio y bromuro de perfluorooctilo.

14. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 13 en donde el polvo comprende partículas esféricas con base en fosfolípido con estructuras porosas que comprenden tobramicina, 1, 2distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina y cloruro de calcio.

15. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el paciente con fibrosis quística sufre de una infección endobronquial por Pseudomonas aeruginosa.

16. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición en aerosol de polvo seco se formula para administración al paciente utilizando un inhalador de polvo seco.

17. Una composición en aerosol de polvo seco para uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde la composición en aerosol de polvo seco se dispone dentro de un contenedor único o dentro de contenedores múltiples

dentro del inhalador de polvo seco, y el polvo en aerosol se suministra desde el contenedor a los pulmones del paciente con fibrosis quística mediante el inhalador.

18. Tobramicina para uso en el tratamiento de una infección endobronquial por Pseudomonas aeruginosa en un paciente con fibrosis quística, en donde la tobramicina está en la forma de una composición en aerosol de polvo

seco que comprende de 110 a 115 mg de tobramicina por dosificación, la composición se formula para administración al sistema endobronquial del paciente y una dosificación de la composición se administra dos veces al día durante un primer periodo de tratamiento de 28 días seguido por un segundo periodo de no tratamiento de 26 a 30 días en donde no se administra antibiótico tobramicina al sistema endobronquial del paciente, y luego se repite el primer y segundo periodos de tratamiento.

19. Tobramicina para uso de acuerdo con la Reivindicación 18 en donde una dosificación de la composición en aerosol de polvo seco que comprende de 110 a 115 mg de tobramicina se divide en tres a cinco dosis unitarias, preferiblemente en cuatro dosis unitarias.

20. Tobramicina para uso de acuerdo con la Reivindicación 19 en donde el primer y segundo periodos de tratamiento se repiten una multiplicidad de veces.