Formulaciones de caspofungina.

Una composición farmacéutica que comprende

a) una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina,

y

b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente, preferiblemente un agente volumizante,efectivo para formar una torta liofilizada;

donde no se ha agregado una cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composición.

Formulaciones de caspofungina Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo el cual es útil para la prevención y/o tratamiento de infecciones fúngicas y/o condiciones que surgen de dichas infecciones. Más particularmente la invención se relaciona con composiciones que comprenden el compuesto caspofungina como ingrediente activo, agentes volumizantes específicos y no cantidades de un modificador adicional de pH y no cantidades de un modificador adicional de pH composiciones que son líquidas o composiciones sólidas, por ejemplo composiciones liofilizadas.

Antecedentes de la invención Las composiciones de la presente invención contienen como ingrediente farmacéuticamente activo base libre de caspofungina siendo un compuesto de Fórmula I:

el cual es conocido por ser un agente antifúngico y antiprotozoario efectivo. El compuesto aza ciclohexapéptido caspofungina que pertenece a la familia de la equinocaldina tiene el número de registro CAS 162808-62-0 y el nombre CAS 1-[ (4R, 5S) -5-[ (2-Aminoetil) amino]-N2- (10, 12-dimetil-1-oxotetradecil) -4-hidroxi-L-ornitina]-5-[ (3R) -3hidroxi-L-ornitina]-pneu-mocandin B0 (Índex Merck online, edición 2001 - 2005 by Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA) . La caspofungina existe en variedades tales farmacéuticamente aceptables tales como diacetato de caspofungina tal como se describe por ejemplo en la Patente Europea EP 0904098 B1. La caspofungina y los métodos para prepararla han sido descritos por ejemplo en WO 94/21677 y EP 620232 las cuales divulgan entre otros la caspofungina como particularmente útil en el control de infecciones micóticas entre muchos otros compuestos de azas ciclohexapéptido y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como sales de ácido clorhídrico, sulfúrico, cítrico u otros ácidos. La sal de (tris) -trifluoroacetato de caspofungina y su sal (tris) -clorhidrato han sido descritas. La WO 96/24613 divulga procesos adicionales para preparar la caspofungina y en particular la sal de diacetato de caspofungina. La caspofungina es efectiva en la prevención y/o tratamiento de infecciones causadas por hongos filamentosos y levaduras tales como Aspergillus sp., Histoplasma sp., Coccidioides sp., Blastomyces sp. y/o Candida sp., así como la prevención y/o control y/o tratamiento de infecciones tales como neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (clasificada anteriormente como Pneumocystis carinii) . La caspofungina puede ser administrada por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa para uso de composiciones que están liofilizadas o formulaciones líquidas.

La Patente Europea EP 0904098 B1 o la Patente de los Estados Unidos UE 5, 952, 300 divulgan formulaciones liofilizadas que comprenden caspofungina, reguladores de acetato adicional de 25 mM a 50 mM, y agentes volumizantes tales como sacarosa y/o manitol o mezclas de los mismos. Se establece que dichas formulaciones tienen estabilidad química potenciada debido al uso de un regulador de acetato en vez de un regulador de tartrato. Está reportado que la conmutación al regulador de acetato da como resultado menores productos de degradación y en una formulación liofilizada más estable que tiene una vida útil extendida. La preparación de la formulación líquida que va a ser liofilizada para dar el producto final para administración parenteral, en particular intravenosa es, sin embargo un procedimiento que consume tiempo y es engorroso y necesita dos etapas de ajuste de pH.

Se ha reportado adicionalmente que la reconstitución de tales composiciones farmacéuticas liofilizadas con una solución portadora, tal como por ejemplo agua para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa al 5% puede ayudar a la formación de partículas visibles y/o subvisibles en la solución, tal como se describe en WO 02/41919 A1 con respecto a formulaciones inyectables de pantoprazol. Las soluciones inyectables tales como las soluciones reconstituidas a partir de sólidos estériles por ejemplo liofilizados debería estar nuevamente libre de partículas que puedan ser observadas por inspección visual. Para seguridad del paciente, también es bien deseable que tales soluciones inyectables tengan un bajo número de partículas subvisibles. Tales partículas pueden ser partículas extrañas derivadas por ejemplo del vidrio de vial que contiene el producto liofilizado. Tales partículas subvisibles pueden dar como resultado por ejemplo un riesgo incrementado de embolia en un paciente que recibe por vía intravenosa el producto reconstituido. Se sabe que el ácido etilén diaminotetraacético (EDTA) o su sal de sodio se utilizan en general para reducir la formación de partículas en formulaciones farmacéuticas convencionales previstas para administración parenteral, por ejemplo, sólidos liofilizados que van a ser reconstituidos o formulaciones líquidas listas para el uso, tales como las descritas por ejemplo en WO 02/41919 A1 para formulaciones de pantoprazol, y en la US 6, 900, 184 B2 para composiciones que contienen piperacilina y tazobactam.

Sería deseable proveer una composición líquida liofilizada que comprende caspofungina la cual tenga un número reducido de partículas subvisibles para incrementar la seguridad para los pacientes incluso sin adición de EDTA o sustancias relacionadas. Además es deseable que tales composiciones tengan una buena estabilidad y una vida útil larga y que puedan ser manufacturados mediante un método simple y rápido.

Adicionalmente, sería deseable que una sal adicional de caspofungina ofreciera a la persona experimentada la posibilidad de utilizar una forma salina alternativa de caspofungina. Dicha sal novedosa debería ser estable, debería permitir una preparación a gran escala y debería ser fácil para manejar cuando se preparara una composición farmacéutica que comprende la sal de caspofungina.

Resumen de la invención Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que composiciones farmacéuticas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina y excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes volumizantes adecuados para formar una torta liofilizada, son sorprendentemente estables en presencia de solo bajas cantidades de modificadores de pH y aún en ausencia sustancial de cualquier modificador de pH o regulador, por ejemplo, sin ningún regulador de acetato adicional o ninguna otra sustancia conocida por ser un agente regulador y/o por tener capacidad reguladora.

Los inventores han encontrado que la adición de solamente una pequeña cantidad de un modificador de pH tal como la adición de ácido acético en una cantidad por debajo de 0.3 moles equivalentes de dicha sal de caspofungina es suficiente para obtener una formulación estable. Los inventores han encontrado adicionalmente que la adición de un modificador de pH no es incluso necesario para obtener una formulación estable si se usa una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina, por ejemplo, diacetato de caspofungina.

Adicionalmente, los inventores han encontrado que las composiciones de la invención, cuando se reconstituyen con un solvente después de la liofilización mostraron un número significativamente reducido de partículas subvisibles a pesar de la ausencia de EDTA o compuestos relacionados. Aún más sorprendentemente, las composiciones de la invención mostraron un número más reducido de partículas en comparación con composiciones que contienen EDTA sodio.

Así la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende a) una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina, y

b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente, preferiblemente agente volumizante, efectivo para formar una torta liofilizada, en donde no se a agregado una cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composición.

Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de la caspofungina es de acetato de caspofungina y el agente volumizante consiste preferiblemente de uno o más agentes volumizantes, también denominados aquí como azúcares volumizantes, preferiblemente de manitol, sacarosa o una combinación de los mismos.

En otro aspecto de la invención, la composición de la invención está sustancialmente libre de cualquier modificador de pH adicional.

Adicionalmente, la presente invención provee un polvo liofilizado obtenible por liofilización de la composición farmacéutica de la invención como se describió anteriormente, el polvo liofilizado es adecuado para la reconstitución para formar la composición líquida para administración parenteral, preferiblemente intravenosa. Adicionalmente, la invención provee una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende a) una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina, y b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente, preferiblemente un agente volumizante,

efectivo para formar una torta liofilizada; donde no se ha agregado una cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composición.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1

- en donde la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es una sal de adición ácida con un ácido orgánico el cual es seleccionado de ácido acético, cítrico, tartárico, propiónico, succínico, oxálico, málico, maléico, láctico, glutámico o pamóico y/o

- en donde la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es diacetato de caspofungina.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2 donde el agente volumizante consiste de uno o más agentes volumizantes, y donde dicho agente volumizante es preferiblemente manitol, sacarosa o una combinación de los mismos.

4. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación precedente que comprende

a) 0.1 mg/ml a 500 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml a 60 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base,

b) 10 mg/ml a 200 mg/ml, preferiblemente 40 mg/ml a 60 mg/ml de un excipiente que es un agente volumizante, preferiblemente una mezcla de azúcares volumizantes, efectivo para formar una torta liofilizada,

y agua.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que comprende a) 42 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base, correspondiente a 46.6 mg/ml de diacetato

de caspofungina, b) 50 mg/ml de un agente volumizante que es una mezcla de 20 mg/ml de manitol y 30 mg/ml de sacarosa, y agua.

6. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación precedente que tiene un valor de pH de 5 a 7, preferiblemente de 5.5 a 6.5, más preferiblemente de 6.0.

7. Un polvo liofilizado obtenible por liofilización de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y adecuado para reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferiblemente intravenosa.

8. Una composición farmacéutica obtenible por reconstitución del polvo liofilizado de la reivindicación 7 con una solución acuosa, seleccionada de agua destilada y/o estéril para inyección: agua bacterioestática para inyección que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o alcohol bencílico al 0.9%; solución salina normal o solución salina fisiológica, por ejemplo, una solución al 0.9% de cloruro de sodio; Una solución al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solución de Ringer y/o solución de Ringer lactato; en donde dicha composición tiene preferiblemente un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5.

9. Una composición farmacéutica de cualquier reivindicación precedente la cual es una formulación estable.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o la formulación de acuerdo con la reivindicación 9 que muestra un número reducido de partículas subvisibles en donde dicha formulación tiene preferiblemente menos de 500, más preferiblemente menos de 300 partículas subvisibles por vial, teniendo las partículas un tamaño mayor de 10 μm, siento determinado el número de partículas de acuerdo con 27, <788>

Particulate matter in injections by light obscuration particle count test.

11. Uso de la composición de cualquier reivindicación precedente para la manufactura del medicamente, preferiblemente un medicamento intravenoso, para la prevención y/o tratamiento de infecciones fúngicas o condiciones causadas por Candida sp. y/o Aspergillus sp. y/o Pneumocystis jiroveci en un mamífero, preferiblemente en un humano.

12. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina, proceso que comprende las etapas de 1) disolver un agente volumizante o una combinación de agentes volumizantes en agua, 2) agregar una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina a la solución obtenida en la etapa 1) y disolverla, 15 3) filtrar la solución obtenida en la etapa 2) , 4) congelar la solución obtenida en la etapa 3) , y 5) secar por congelación la solución congelada; en donde no se agrega ninguna cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composición.

13. Una composición obtenible por el proceso de la reivindicación 12.