Formulación de liberación sostenida.

Una formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto representado por la Fórmula:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)

o una sal del mismo y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo.

Formulación de liberación sostenida

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva formulación de liberación sostenida y a formulaciones similares, que pueden tratar eficazmente el cáncer y similares.

2. Técnica relacionada

Como un derivado estable de metastina que tiene una excelente actividad de tipo metastina se conoce, por ejemplo, un compuesto descrito en el documento WO07/72997. Por otra parte, como una formulación de liberación sostenida que contiene metastina o un derivado de la misma se conoce, por ejemplo, la formulación descrita en el documento WO02/85399.

Para reducir un efecto secundario sin requerir una cantidad de dosificación elevada con el fin de obtener un efecto terapéutico, para mejorar la comodidad del paciente y superar el dolor al reducir el número de veces de la administración y para obtener un resultado de producir un efecto farmacológico durante un periodo de tiempo extenso, se desea desarrollar una formulación de liberación sostenida capaz de liberar lentamente un derivado de metastina durante un periodo de tiempo extenso y que tenga excelentes propiedades como un medicamento clínico.

Compendio de la invención Los presentes inventores llevaron a cabo estudios exhaustivos con el fin de resolver los problemas mencionados con anterioridad. Como resultado, descubrieron que una formulación de liberación sostenida de acuerdo con la presente solicitud que contiene un derivado de metastina o una sal del mismo y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo, tiene excelentes propiedades que son requeridas para un medicamento clínico en miras de efecto terapéutico, seguridad, estabilidad, cantidad de dosificación, forma de dosificación y método de uso y, a continuación se logró la presente invención.

Más específicamente, la presente invención se refiere a la siguiente formulación (preparación) de liberación sostenida y a un método para producirla.

[1] Una formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto representado por la Fórmula:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I)

(en la memoria descriptiva, a veces denominado simplemente compuesto (I) ) o una sal del mismo, y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo;

[2] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde el peso molecular medio ponderado del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es de 6.000 a 20.000;

[3] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde el contenido en ácido glicólico del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal del mismo es mayor que 0% en peso y 60% en peso o menor;

[4] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde el contenido en ácido glicólico del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es de 5% en peso o más y 50% en peso o menos;

[5] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde la formulación es un agente terapéutico o profiláctico contra el cáncer;

[6] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde la formulación es un agente parenteral;

[7] Un método para producir la formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, que comprende producir una emulsión de Agua/Aceite compuesta por una fase acuosa interna, que contiene un compuesto representado por la Fórmula:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I)

o una sal del mismo, y una fase oleosa, que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal del mismo, emulsionar adicionalmente la emulsión de Agua/Aceite para obtener una emulsión de Agua/Aceite/Agua, y someter la emulsión de Agua/Aceite/Agua a un método de secado en agua; y

[8] El método según el punto [7] anterior, en el que la emulsión de Agua/Aceite se produce a una temperatura de 31ºC o superior.

Además, la presente invención también se refiere a una formulación de liberación sostenida y a un método terapéutico de acuerdo con los siguientes aspectos.

[9] Una formulación de liberación sostenida que comprende el compuesto (I) o una sal del mismo y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo, que se utiliza de un modo tal que el compuesto (I) o una sal del mismo se administra a un paciente en una dosis de 0, 01 a 4 mg/kg de peso corporal a intervalos de una vez cada 3 semanas o superiores (preferiblemente, un mes) ;

[10] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [9] anterior producida por un método que utiliza una emulsión de Agua/Aceite/Agua;

[11] Una formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto (I) o una sal del mismo y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo, que se utiliza de un modo tal que el compuesto (I) o una sal del mismo se administra a un paciente en una dosis de 0, 09 a 1, 8 mg/kg de peso corporal a intervalos de una vez cada 12 semanas o superior (preferiblemente, 3 meses) ;

[12] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [6] y [9] a [11] anteriores para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de intestino grueso, cáncer de recto, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, tumor cerebral) , de una enfermedad pancreática (por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica, cáncer de páncreas) , corioma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto involuntario, hipogénesis fetal, anomalía de sacarometabolismo, lipidosis y parto anormal; y

[13] La formulación de liberación sostenida de acuerdo con el punto [12] anterior, en donde la formulación es una formulación microcapsular.

La formulación de liberación sostenida de la presente invención libera lentamente y de forma estable el compuesto

(I) o una sal del mismo durante un largo periodo de tiempo y también se ejerce un efecto terapéutico del compuesto

(I) o una sal del mismo durante un largo periodo de tiempo. Por otra parte, la formulación de liberación sostenida de la presente invención, que mejora la comodidad del paciente al reducir el número de veces de administración, es una excelente formulación como un medicamento clínico.

Descripción detallada de la invención La presente invención se describe más específicamente a continuación.

Un derivado de metastina (en la memoria descriptiva, a veces se denomina simplemente compuesto (I) ) para utilizar en la presente invención y representado por la siguiente fórmula (I) :

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I) (SEQ ID NO: 1)

o una sal del mismo, se puede producir por un método de síntesis peptídica conocido, más específicamente, se puede producir por un método descrito en el documento WO07/72997.

El compuesto (I) que se va a utilizar en la presente invención puede estar presente en forma de sal. Como sal formada con el compuesto (I) , es particularmente preferible una sal farmacológicamente aceptable. Ejemplos de tales sales incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico) ; sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico) ; sales con bases inorgánicas (por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio, una sal de amonio) y sales con bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N-dibenciletilendiamina) .

Ejemplos preferidos de las sales formadas con el compuesto (I) que se pueden utilizar en la presente invención incluyen sales con ácido acético.

La formulación de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto representado por la Fórmula:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I)

o una sal del mismo y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 40.000, o una sal del mismo.

2. La formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el peso molecular medio ponderado del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es de 6.000 a 20.000.

3. La formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el contenido en un ácido glicólico del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal del mismo es superior a 0% en peso y 60% en peso o menor.

4. La formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el contenido en un ácido glicólico del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es de 5% en peso o superior y 50% en peso o menor.

5. La formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde la formulación es un agente terapéutico o profiláctico contra el cáncer.

6. La formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde la formulación es un agente parenteral.

7. Un método para producir la formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende producir una emulsión de Agua/Aceite compuesta de una fase acuosa interna que contiene un compuesto representado por la Fórmula:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I)

o una sal del mismo, y una fase oleosa que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal del mismo, emulsionar adicionalmente la emulsión de Agua/Aceite para obtener una emulsión de Agua/Aceite/Agua, y someter la emulsión de Agua/Aceite/Agua a un método de secado en agua.

8. El método según la reivindicación 7, en el que la emulsión de Agua/Aceite se produce a una temperatura de 31ºC o superior.