Formas sólidas de una amida azocíclica.

Un polimorfo cristalino de 1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona denominado Forma B caracterizado por un patrón de difracción de rayos X deCu(Kα

1) en polvo que tiene al menos las posiciones de reflexión de 2θ.**tabla**

Formas sólidas de una amida azocíclica.

Campo de la invención La presente descripción se refiere a formas sólidas de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]-etanona y a sus composiciones, y a los métodos de su utilización como fungicidas.

Antecedentes de la invención El estado sólido de compuestos químicos puede ser amorfo (es decir, sin orden de largo alcance en las posiciones de átomos) o cristalino (es decir, átomos dispuestos en un patrón que se repite ordenadamente) . El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina concreta (es decir, estructura de red cristalina) de un compuesto químico que puede existir en más de una forma cristalina en estado sólido. Los polimorfos pueden diferir en las propiedades químicas y físicas (es decir fisicoquímicas) tales como la forma del cristal, densidad, dureza, color, estabilidad química, punto de fusión, hidroscopicidad, suspensibilidad y velocidad de disolución, y propiedades biológicas tales como la disponibilidad biológica.

Sigue siendo imposible predecir propiedades fisicoquímicas tales como el punto de fusión de una forma cristalina o formas cristalinas en las que puede existir el estado sólido de un compuesto químico. Además, no es posible incluso predecir si el estado sólido de un compuesto puede estar presente en más de una forma cristalina.

La publicación de Patente PCT WO 08/013925 describe la amida azocíclica fungicida 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) 4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]-etanona y métodos para su preparación, así como la utilidad de este compuesto como fungicida. Se han descubierto nuevas formas sólidas de este compuesto, sus composiciones y métodos de su preparación y utilización.

Compendio de la invención Esta descripción se refiere a formas sólidas de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]-etanona (compuesto 1) . Más concretamente, esta invención se refiere a un polimorfo cristalino del compuesto 1 denominado Forma B caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene al menos las posiciones de reflexión 28 14, 902, 18, 123, 18, 87, 20, 204, 20, 883, 21, 79, 24, 186 y 26, 947.

Esta invención también se refiere a un método para la preparación directa de varias formas sólidas del compuesto 1 (es decir, no a partir de otras formas sólidas del compuesto 1) . Más concretamente, esta invención se refiere a un método para la preparación de un polimorfo cristalino del compuesto 1 que comprende: formar una mezcla de reacción poniendo en contacto 2-bromo-1-[4, 5-dihidro-5- (2, 6-difluorofenil) -3-isoxazolil]etanona y 1-[2-[5-metil-3 (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbotioamida en presencia de un disolvente alcanólico; neutralizar la mezcla de reacción con una base; y añadir agua y cristales de siembra del polimorfo cristalino deseado a la mezcla de reacción. La presente invención también se refiere a métodos para la conversión de una forma sólida del compuesto 1 en otra. Más concretamente, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un polimorfo cristalino del compuesto 1 denominado Forma B, método que comprende: mezclar un polimorfo cristalino del compuesto 1 denominado Forma A caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos el posiciones reflexión 28 13, 321, 17, 353, 17, 563, 19, 329, 22, 93, 24, 326, 25, 852 y 26, 792 con un disolvente que comprende un alcanol para formar una suspensión; añadir cristales de siembra de la forma B del polimorfo a la suspensión; y mantener la suspensión mientras que la forma polimórfica A se convierte en la forma B del polimorfo.

Esta descripción también se refiere a una composición fungicida que comprende (a) al menos una forma sólida del compuesto 1; y (b) al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y excipientes líquidos.

Esta descripción también se refiere a una composición fungicida que comprende (a) al menos una forma sólida del compuesto 1; y (b) al menos otro fungicida (p. ej., al menos otro fungicida que presente un sitio de acción diferente) y/o insecticida.

Esta descripción se refiere además a un método para controlar enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de plantas que comprende aplicar a una planta o parte de la misma, o a una semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de al menos una forma sólida del compuesto 1 (p. ej., como una composición descrita en la presente memoria) .

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma A cristalina del polimorfo del compuesto 1 que muestra el recuento de intensidad absoluta representada en el gráfico frente a las posiciones de reflexión 28.

La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma B cristalina del polimorfo del compuesto 1 que muestra el recuento de intensidad absoluta graficada frente a las posiciones de reflexión 28.

Descripción detallada de la invención Como se usa en la presente memoria, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "incluyendo", "tiene", "tener", "contiene" o "que contiene" o cualquier otra variación de los mismos, están destinados a cubrir un inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, procedimiento, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no está necesariamente limitada a solo aquellos elementos sino que puede incluir otros elementos no enumerados expresamente o inherentes a dicha composición, procedimiento, método, artículo o aparato . Además, a menos que se establezca expresamente lo contrario, "o" se refiere a uno inclusive o y no a uno exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por cualquiera de los siguientes: A es verdadero (o presente) y B es falso (o no presente) , A es falso (o no presente) y B es verdadero (o presente) , y tanto A como B son verdaderos (o presentes) .

Además, los artículos indefinidos "un" y "una" que preceden a un elemento o componente de la invención están destinados a ser no restrictiva con respecto al número de casos (es decir, sucesos) del elemento o componente. Por lo tanto, "un" o "una" se debe leer para que incluya uno o al menos uno, y la forma de la palabra en singular del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número obviamente quiera decir que es singular.

Tal como se contempla en la presente descripción y en las reivindicaciones, "planta" incluye a los miembros de plantas del Reino Unido, particularmente las plantas con semillas (Spermatopsida) , en todas las etapas de la vida, incluyendo las plantas jóvenes (p. ej., desarrollo de semillas en germinación en plantones) y etapas reproductivas maduras (p. ej., plantas productoras de flores y semillas) . Partes de las plantas incluyen miembros geotrópicas que crecen por lo general debajo de la superficie del medio de cultivo (p. ej., el suelo) , tales como raíces, tubérculos, bulbos y cormos, y también miembros que crecen sobre el medio de cultivo, tales como follaje (incluyendo tallos y hojas) , flores, frutos y semillas.

Tal como se contempla en la presente memoria, el término "plantón", usado solo o en una combinación de palabras significa una planta joven en desarrollo a partir del embrión de una semilla.

El término "miscible en agua" en el contexto de "disolvente miscible en agua" significa un disolvente líquido (incluidas las mezclas de compuestos disolventes) que es completamente soluble en agua (agua y soluble en el disolvente) en todas las proporciones a la temperatura (p. ej., reacción) del medio que comprende el disolvente miscible en agua. Metanol, etanol, acetona y acetonitrilo son ejemplos de disolventes miscibles en agua.

Por el contrario, el término "inmiscible en agua" en el contexto de una sustancia que es un " compuesto orgánico inmiscible en agua", "componente líquido inmiscible en agua" o "excipiente líquido inmiscible en agua" indica que la sustancia no es soluble en agua (y soluble en agua en la sustancia) en todas las proporciones a temperaturas pertinentes (para composiciones formuladas alrededor de temperatura ambiente, p. ej. aproximadamente 20ºC) . Por lo general las sustancias inmiscibles en agua utilizadas como excipientes líquidos u otros componentes líquidos en composiciones formuladas tienen poca solubilidad en agua y el agua tiene poca solubilidad en las sustancias inmiscibles en agua. A menudo las sustancias inmiscibles... [Seguir leyendo]

1. Un polimorfo cristalino de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3 (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etanona denominado Forma B caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de Cu (Ka1) en polvo que tiene al menos las posiciones de reflexión de 28

28

14, 902

18, 123

18, 87

20, 204

20, 883

21, 79

24, 186

26, 947

2. Un método para la preparación de un polimorfo cristalino deseado de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etanona, que comprende formar una mezcla de reacción poniendo en contacto 2-bromo-1-[4, 5-dihidro-5- (2, 6-difluorofenil) -3-isoxazolil]etanona y 1-[2-[5metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidincarbotioamida en presencia de un disolvente alcanólico; neutralizar la mezcla de reacción con una base; y añadir agua y cristales de siembra del polimorfo cristalino deseado 10 a la mezcla de reacción.

3. El método de la reivindicación 2 en el que el disolvente alcanólico se selecciona de metanol y etanol, incluyendo una de sus mezclas.

4. Un método para la preparación de un polimorfo cristalino de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etanona denominado Forma B caracterizado por un 15 patrón difracción de rayos X de Cu (Ka1) en polvo que tiene al menos las posiciones de reflexión de 28

28

14, 902

18, 123

18, 87

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que comprende mezclar un polimorfo cristalino de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil]-2-tiazolil]-1piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etanona denominado Forma A caracterizado por un patrón difracción de rayos X de Cu (Ka1) en polvo que tiene al menos las posiciones de reflexión de 28

28

13, 321

17, 353

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24, 326

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con un disolvente que comprende un alcanol para formar una suspensión; añadir cristales de siembra de la forma polimórfica B a la suspensión, y manteniendo la suspensión mientras que la forma polimórfica A se convierte en la forma polimórfica B.

5. El método de la reivindicación 4 en el que el disolvente comprende hasta aproximadamente 30% de agua en volumen y el alcanol se selecciona de metanol y etanol, incluyendo las mezclas de los mismos.

6. El método de la reivindicación 4 en el que la forma polimórfica A mezclada con el disolvente se mezcla con la forma polimórfica B.

7. Una composición fungicida que comprende (a) un polimorfo cristalino de 1-[4-[4-[5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3

isoxazolil]-2-tiazolil]-1-piperidinil]-2-[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etanona denominado Forma B caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de Cu (Ka1) en polvo que tiene al menos las posiciones de reflexión de 28

28

14, 902

18, 123

18, 87

20, 204

20, 883

21, 79

24, 186

26, 947

y (b) al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y excipientes líquidos.

8. La composición fungicida según la reivindicación 7 que comprende un excipiente líquido que forma una fase líquida continua en la que se dispersa el componente (a) .

9. La composición fungicida según la reivindicación 8 en la que el excipiente líquido que forma la fase líquida continua contiene al menos aproximadamente 50% de agua en peso del excipiente líquido.

10. La composición fungicida según la reivindicación 9 que comprende además un componente líquido inmiscible en agua emulsionada en la fase líquida continua.

11. La composición fungicida según la reivindicación 8 en la que el excipiente líquido que forma la fase líquida continua es inmiscible en agua.

12. Una composición fungicida que comprende (a) el polimorfo cristalino definido por la reivindicación 1; y (b) al menos otro fungicida y/o insecticida.

13. Una composición fungicida de reivindicación 12 en la que el componente (b) se selecciona de entre los fungicidas: ametoctradina, amisulbrom, azoxistrobina, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, caldo bordelés, boscalid (nicobifeno) , carboxina, clorotalonil, hidróxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, ciazofamida,

cimoxanil, ciproconazol, difenoconazol, dimetomorfo, famoxadona, fluazinam, fludioxonil, fluopicolida, flusilazol, folpet, fosetil-aluminio, iprovalicarb, cresoxim-metil, mancozeb, mandipropamid, metalaxil, metalaxil M, miclobutanil, orisastrobina, pentiopirad, ácido fosfónico, ácidos y sales de fósforo, picoxistrobina, propamocarb, propamocarb-HCl, propiconazol, proquinazid, piraclostrobina, quinoxifeno, espiroxamina, tebuconazol, tetraconazol, trifloxistrobina y valiphenal.

14. Un método para controlar enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas que comprende aplicar a una planta o a una parte de la misma, o a una semilla de la planta, una cantidad eficaz desde el punto de vista fungicida de al menos una forma sólida del polimorfo cristalino definido en la reivindicación 1.