Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo.

Una forma de dosificación oral para uso en el tratamiento del dolor mientras que se reduce o previene el abusooral de la formulación oral de opiáceo,

en donde la forma de dosificación oral comprende una cantidad por vía oralanalgésicamente eficaz de un agonista opiáceo, en donde el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste enmorfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona y mezclas de los mismos, yun antagonista opiáceo, en donde el antagonista opiáceo es la naltrexona, la relación de antagonista opiáceo a agonistaopiáceo proporciona un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administrapor vía oral, pero que es aversivo en seres humanos físicamente dependientes cuando se administra a la misma dosis oen una dosis mayor que la dosis prescrita generalmente de los agonistas opiáceos.

Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo Los opiáceos, también conocidos como agonistas opiáceos, son un grupo de fármacos que exhiben propiedades similares al opio o a la morfina. Los opiáceos se utilizan principalmente como analgésicos de moderados a fuertes, pero tienen también muchos otros efectos farmacológicos, incluyendo la somnolencia, depresión respiratoria, cambios de ánimo y opacidad mental sin ocasionar pérdida de conciencia. Los opiáceos actúan como agonistas, interactuando en lugares estereoespecíficos y de unión saturable en el cerebro y otros tejidos. Péptidos de tipo opiáceo endógenos están presentes particularmente en áreas del sistema nervioso central que se cree están relacionadas con la percepción del dolor; el movimiento, estado de ánimo y comportamiento y con las funciones de regulación neuroendocrinológica. El opio contiene más de veinte alcaloides diferentes. En este grupo se incluyen la morfina, codeína y papaverina.

A mediados del siglo XIX, el uso de alcaloides puros como la morfina en lugar de preparaciones de opio bruto comenzó a difundirse en todo el mundo médico. El uso parenteral de la morfina tendía a producir una variedad más severa de uso compulsivo del fármaco. El problema de la adicción a los opiáceos estimuló una búsqueda de analgésicos potentes que estuvieran libres de potencial para producir adicción. Hacia 1967, los investigadores habían concluido que las complejas interacciones entre fármacos similares a la morfina, antagonistas, y lo que entonces se llamaba "mezcla de agonistaantagonista" podrían explicarse mejor postulando la existencia de más de un tipo de receptor de opiáceos y fármacos relacionados. Con el advenimiento de nuevas entidades totalmente sintéticas con acciones similares a la morfina, el término "opiáceos" generalmente se mantuvo como una denominación genérica para todo las sustancias exógenas que se unen estéreo específicamente a cualquiera de varias subespecies de receptores de opiáceos y producen acciones agonistas.

El potencial para el desarrollo de la tolerancia y dependencia física con repetido uso de los opiáceos es un rasgo característico de todos los fármacos opiáceos, y la posibilidad de desarrollar dependencia psicológica (es decir, adicción) es una de las principales preocupaciones en el uso del tratamiento del dolor con opiáceos, incluso aunque la adicción iatrogénica sea rara. Otra preocupación importante asociada con el uso de los opiáceos es la desviación de estos fármacos del paciente con el dolor a otros (no pacientes) con fines recreativos, por ejemplo, a un adicto.

El potencial total de abuso de un opiáceo no está establecido por ningún factor único. Por el contrario, hay una combinación de factores, entre ellos, la capacidad del fármaco para producir el tipo de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco provoca una angustia suficiente para lograr un comportamiento de búsqueda del fármaco; la capacidad de suprimir los síntomas de abstinencia causados por la eliminación de otros agentes; el grado hasta el que induce una euforia similar a la producida por la morfina y otros opiáceos; los patrones de toxicidad que ocurren cuando el fármaco se dosifica por encima de su rango terapéutico normal; y las características físicas de los fármacos tales como la solubilidad en agua. Dichas características físicas pueden determinar si el fármaco puede ser abusado por la vía parenteral.

En los Estados Unidos, el esfuerzo para controlar al usuario compulsivo de las drogas incluye esfuerzos para controlar la disponibilidad de las drogas por medio de la imposición de restricciones en el uso de los opiáceos en el tratamiento del dolor de los usuarios compulsivos de drogas. En la práctica, el médico se enfrenta a menudo con la opción de administrar analgésicos opiáceos potentes incluso a las personas que parecen predispuestas a desarrollar una dependencia psicológica, es decir, adicción, a esas drogas. Debido a este problema, se recomienda que no se administre a estos pacientes un opiáceo cuando otro medicamento sin potencial de abuso es suficiente; y además que no se debe permitir a estos pacientes que se administren estos fármacos a sí mismos por vía parenteral y que sólo se les debe dar un suministro de pocos días de cada vez.

Se han identificado al menos tres patrones básicos de uso de opiáceo y de dependencia. El primero implica a individuos cuyo uso de fármacos comienza en el contexto de un tratamiento médico y que obtienen sus suministros iniciales a 45 través de, por ejemplo, los médicos. Otro patrón comienza con el uso experimental o "recreativo" de los fármacos y progresa a un uso más intensivo. Un tercer patrón implica a usuarios que empiezan con una u otra de las formas anteriores pero más tarde cambian a los opiáceos orales tales como la metadona, obtenidos de los programas de tratamiento de adicción organizados.

La tolerancia se refiere a la necesidad de aumentar la dosis de opiáceos durante un período de tiempo para lograr el mismo nivel de analgesia o euforia, o la observación de que la administración repetida de la misma dosis resulta en la disminución de la analgesia, euforia u otros efectos opiáceos. Se ha encontrado que se desarrolla un grado notable de tolerancia a los efectos de depresión respiratoria, analgésicos, sedantes, eméticos y euforigénicos de los opiáceos. Sin embargo, la velocidad a la que esta tolerancia puede desarrollarse tanto en un adicto como en un paciente que requiere tratamiento del dolor, depende del patrón de uso. Si los opiáceos se utilizan con frecuencia, puede ser necesario 55 aumentar la dosis. La tolerancia no se desarrolla igualmente o en la misma proporción con todos los efectos de los opiáceos, e incluso los usuarios que son muy tolerantes a los efectos depresores respiratorios continúan mostrando

miosis y estreñimiento. La tolerancia a los opiáceos en gran parte desaparece cuando el síndrome de abstinencia se ha completado.

La dependencia física puede desarrollarse con administración repetida o uso prolongado de los opiáceos. La dependencia física se manifiesta gradualmente después de interrumpir el uso de los opiáceos o se manifiesta precipitadamente (por ejemplo, a los 20 minutos) después de la administración de un antagonista del narcótico (llamada "abstinencia precipitada") . Dependiendo del fármaco con el que se ha establecido la dependencia y la duración del uso y la dosis, los síntomas de abstinencia varían en número y tipo, duración y gravedad. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia incluyen la anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos alternando con sudoración excesiva, calambres abdominales, náuseas, vómitos, espasmos musculares, híper irritabilidad, lagrimación, rinorrea, carne de gallina y aumento del ritmo cardíaco. El síndrome de abstinencia por lo general comienza a ocurrir 24-48 horas después de la última dosis, alcanza su máxima intensidad sobre el tercer día y puede no empezar a disminuir hasta la tercera semana.

La dependencia psicológica (es decir, la adicción) de los opiáceos se caracteriza por el comportamiento perseguidor de la droga dirigido hacia conseguir la euforia y el escape de, por ejemplo, presiones sicológicas o socioeconómicas. Un adicto seguirá administrándose opiáceos con fines no medicinales y en cara a la autolesión.

Farmacológicamente, los antagonistas de los opiáceos normalmente suelen bloquear o revertir todos los efectos de los agonistas opiáceos. Un uso de antagonistas opiáceos es un tratamiento de una vez al día de naltrexona para bloquear los efectos eufóricos que podrían ser de otra manera obtenidos con la administración de los opiáceos a los adictos. Pequeñas dosis de antagonistas opiáceos se han utilizado para determinar si los individuos son físicamente dependientes de los opiáceos. Lo más común es que se usen los antagonistas de los opiáceos para invertir los efectos de los opiáceos en individuos que tienen una sobredosis de fármacos agonistas opiáceos.

Anteriormente ha habido intentos en la técnica de controlar el potencial de abuso asociado con los analgésicos opiáceos. Típicamente, una dosis particular de un analgésico opiáceo es más potente cuando se administra por vía parenteral en comparación con la misma dosis administrada por vía oral. Por lo tanto, un modo popular de abuso de medicamentos de vía oral consiste en la extracción del opiáceo de la forma de dosificación, y la inyección posterior del opiáceo (usando cualquier vehículo de inyección "adecuado") con el fin de lograr un "subidón". Los intentos para reducir el abuso... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral para uso en el tratamiento del dolor mientras que se reduce o previene el abuso oral de la formulación oral de opiáceo, en donde la forma de dosificación oral comprende una cantidad por vía oral analgésicamente eficaz de un agonista opiáceo, en donde el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levoríanol, meperidina, metadona y mezclas de los mismos, y un antagonista opiáceo, en donde el antagonista opiáceo es la naltrexona, la relación de antagonista opiáceo a agonista opiáceo proporciona un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra por vía oral, pero que es aversivo en seres humanos físicamente dependientes cuando se administra a la misma dosis o en una dosis mayor que la dosis prescrita generalmente de los agonistas opiáceos.

2. La forma de dosificación oral para uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad de antagonista incluida en la forma de dosificación oral causa una experiencia aversiva en adictos físicamente dependientes que toman aproximadamente 2-3 veces la dosis de opiáceo normalmente prescrita.

3. La forma de dosificación oral para uso según la reivindicación 1, en donde el agonista opiáceo es la hidrocodona.

4. La forma de dosificación oral para uso según la reivindicación 3, en donde la relación de naltrexona a hidrocodona es de 0, 03:1 a 0, 27:1.

5. La forma de dosificación para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además incorporar en dicha forma de dosificación oral un fármaco adicional no opiáceo seleccionado del grupo que consiste en un AINE, un inhibidor de la COX-2, paracetamol, aspirina, un antagonista de los receptores NMDA, un medicamento que bloquea una de las principales consecuencias intracelulares de la activación del receptor NMDA, un antitusivo, un expectorante, un descongestivo, un antihistamínico y mezclas de los mismos.

6. La forma de dosificación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además preparar dicha forma de dosificación oral con un portador de liberación sostenida tal que la forma de dosificación es administrable en base a dos veces al día o una vez al día.

7. La forma de dosificación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, en donde el antagonista opiáceo es la naltrexona y el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste en la hidrocodona en una relación naltrexona:hidrocodona de 0, 03:1 a 0, 27:1; oxicodona en una relación de naltrexona/oxicodona de 0, 037:1 a 0, 296:1; codeína en una relación de naltrexona/codeína de 0, 005:1 a 0, 044:1; hidromorfona en una relación de naltrexona/hidromorfona de 0, 148:1 a 1, 185:1; levoríanol en una relación de naltrexona/levoríanol de 0, 278:1 a 2, 222:1; meperidina en una relación de naltrexona/meperidina de 0, 0037:1 a 0, 0296:1; metadona en una relación de naltrexona/metadona de 0, 056:1 a 0, 444:1; y morfina en una relación de naltrexona/morfina de 0, 018:1 a 0, 148:1.

8. La forma de dosificación para el uso según las reivindicaciones 1, 5 o 6, en donde el antagonista opiáceo es la naltrexona y el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste en la hidrocodona en una relación de naltrexona: hidrocodona de 0, 05:1 a 0, 20: 1; oxicodona en una relación de naltrexona/oxicodona de 0, 056:1 a 0, 222:1; codeína en una relación de naltrexona/codeína de 0, 0083:1 a 0, 033:1; hidromorfona en una relación de naltrexona/hidromorfona de 0, 222:1 a 0, 889:1; levoríanol en una relación de naltrexona/levoríanol de 0, 417:1 a 1, 667:1; meperidina en una relación de naltrexona/meperidina de 0, 0056:1 a 0, 022:1; metadona en una relación de naltrexona/metadona de 0, 083:1 a 0, 333:1; y morfina en una relación de naltrexona/morfina de 0, 028:1 a 0, 111:1.

Figura 1

FIGURA 2

FIGURA 5