Forma de dosificación obtenible a partir de una mezcla pulverulenta que comprende un pigmento inorgánico.

Forma de dosificación sólida, que comprende una matriz con al menos un producto activo disperso en la matrizde manera homogénea,

que es obtenible mediante fusión de una mezcla pulverulenta, conteniendo la mezclapulverulenta al menos un agente aglutinante termoplástico, una combinación de ácido silícico altamente disperso y almenos un pigmento inorgánico, y además al menos un solubilizador, que es seleccionado entre ésteres de ácidosgrasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados, o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos.

Forma de dosificación obtenible a partir de una mezcla pulverulenta que comprende un pigmento inorgánico Campo de la invención La presente invención se refiere a una forma de dosificación sólida, que es obtenible a partir de una mezcla pulverulenta que comprende una combinación de ácido silícico altamente disperso y un pigmento inorgánico, y a un procedimiento para la obtención de la forma de dosificación.

La obtención de formas de dosificación sólidas mediante extrusión en fusión, es decir, un procedimiento en el que se extrusiona una fusión constituida por un agente aglutinante polímero y un producto activo, y se moldea la barra extrusionada para dar la forma farmacológica deseada, es conocida, véase, por ejemplo, la EP-A 240 904, la EP-A 240 906, la EP-A 337 256 y la EP-A 358 105. Este procedimiento permite la preparación de productos activos poco solubles en forma de disoluciones sólidas. En las disoluciones sólidas, el producto activo se presenta en forma disuelta molecularmente, y por lo tanto se puede reabsorber más fácilmente que el producto activo cristalino.

En la extrusión, los componentes de la fusión están expuestos brevemente a una carga térmica considerable, que puede conducir a una descomposición muy insignificante del agente aglutinante polímero y/o de otros componentes, y a una coloración del producto de extrusión. Si bien las coloraciones son inofensivas, éstas influyen negativamente sobre la apariencia óptica de las formas de dosificación obtenidas. Las coloraciones se cubren habitualmente mediante aplicación de un revestimiento peliculado sobre la forma de dosificación, por ejemplo mediante pulverizado de una disolución de un polímero filmógeno. No obstante, mediante el contacto con agua u otro disolvente en el pulverizado de la disolución de revestimiento se puede inducir una recristalización parcial de producto activo, con la consecuencia de que el comportamiento de liberación de la forma de dosificación se modifica de modo incontrolado.

En el caso de extrusión en fusión, habitualmente se carga una mezcla pulverulenta de agente aglutinante, de producto activo, y en caso dado otros componentes, en el embudo de carga de una amasadora o extrusora apropiada. Para una obtención sin problema y una dosificación volumétrica exacta y una dosificación volumétrica exacta es deseable un buen comportamiento de fluidez de la mezcla pulverulenta. No obstante, las mezclas pulverulentas tienden frecuentemente a la formación de puentes y a un comportamiento de fluidez poco uniforme, debido a la adhesión de partículas de agente aglutinante aisladas entre sí.

Zimmermann, I. et. al. informan sobre la influencia de diversos agentes auxiliares de fluidez sobre el comportamiento de fluidez de almidón de maíz en Powder Technology 139 (2004) 40-54.

La WO 98/20863 da a conocer un procedimiento para el revestimiento de un substrato con los pasos: aplicación de un procedimiento para el revestimiento de un substrato con los pasos: aplicación de un material de revestimiento activo sobre el substrato bajo obtención de una capa de revestimiento activa, conteniendo el material de revestimiento activo material con actividad biológica, y pudiéndose eliminar la capa de revestimiento activa del substrato. El material de revestimiento activo se puede emplear en forma de un material pulverulento, que puede estar compuesto, por ejemplo, por xilitol, HCl, TiO2 y dióxido de silicio coloidal.

La WO 01/34121 da a conocer un procedimiento para la obtención de un preparado multicapa en forma de película, constituido por polímeros hidrófilos, que comprende, entre otros pasos, la obtención de una fusión de polímero. La fusión de polímero contiene productos activos, y en caso dado substancias auxiliares o aditivos. Como substancias auxiliares o aditivos se citan, por ejemplo, plastificantes, pigmentos, agentes que aceleran la descomposición, agentes humectantes, substancias que fomentan la reabsorción o permeación, agentes estructurantes y modificadores de textura.

La DE 33 25 130 A1 da a conocer una composición farmacéutica para la aplicación sobre la piel, caracterizada por un contenido de un 5 a un 35 % de la masa total en ácidos grasos esenciales sobre un soporte macromolecular sólido apropiado; reguladores de difusión para los principios activos; estabilizadores para material sintético que sirve como soporte, y agente estabilizador para los ácidos grasos esenciales.

La WO 92/15285 describe formulaciones de depósito que contienen un almidón procesado. El almidón se procesa en una extrusora bajo condiciones de cizallamiento a temperaturas de 80 a 240ºC. En este caso se pueden emplear concomitantemente cargas, como dióxido de titanio.

La US 5 427 614 da a conocer formulaciones de almidón para el moldeo por inyección, que contienen almidón, un agente deslizante, un agente de fluidez, un agente de texturizado, y agua. Como agente de texturizado se indican, por ejemplo, combinaciones de dióxido de silicio y dióxido de titanio. Las formulaciones de producto activo no contienen producto activo; no está prevista una aplicación de las formulaciones de almidón como formas de dosificación.

La invención toma como base la tarea de evitar los problemas de extrusión en fusión expuestos anteriormente. La invención toma como base en especial la tarea de poner a disposición una forma de dosificación obtenible mediante extrusión en fusión, que disponga de una liberación rápida de producto activo, una apariencia óptica agradable, sin el requisito de un revestimiento peliculado, y que sea obtenible de modo eficiente.

Ahora se descubrió que el empleo concomitante de pigmentos inorgánicos en la mezcla pulverulenta conduce no sólo a un mejor comportamiento de fluidez de la mezcla pulverulenta, y con ello a un mejor comportamiento de carga en el embudo de relleno. Sorprendentemente, el empleo concomitante de pigmentos inorgánicos ocasiona también una liberación más rápida de producto activo a partir de las formas de dosificación obtenidas, y concede a las formas de dosificación una apariencia óptica agradable, también sin revestimiento peliculado adicional.

Es objeto de la presente invención una forma de dosificación sólida con una matriz con al menos un producto activo disperso en la matriz de manera homogénea, que es obtenible mediante fusión de una mezcla pulverulenta, conteniendo la mezcla pulverulenta al menos un agente aglutinante termoplástico, una combinación de ácido silícico altamente disperso y al menos un pigmento inorgánico, y además al menos un solubilizador, que es seleccionado entre ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados, o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos.

En la forma de dosificación según la invención, el producto activo se presenta preferentemente en forma amoría en lo esencial, identificable en la ausencia de máximos de difracción en el espectro de difracción de rayos X, que se pueden asignar al producto activo cristalino. El producto activo en la matriz se presenta de modo especialmente preferente en forma de una disolución sólida.

La mezcla pulverulenta para la obtención de formas de dosificación preferentes comprende:

un 1, 0 a un 30 % en peso (preferentemente un 2, 5 a un 20 % en peso) de producto activo,

un 0 a un 20 % en peso (preferentemente un 0, 1 a un 15 % en peso) de solubilizador,

un 0, 5 a un 2, 0 % en peso (preferentemente un 0, 8 a un 1, 5 % en peso) de ácido silícico altamente disperso,

un 0, 8 a un 5, 0 % en peso (preferentemente un 1, 0 a un 4, 0 % en peso) de pigmento inorgánico, y un 45 a un 97 % en peso de agente aglutinante termoplástico.

La invención se refiere además a un procedimiento para la obtención de formas de dosificación sólidas, en el que a) se pone a disposición una mezcla pulverulenta que contiene al menos un agente aglutinante termoplástico, una combinación de ácido silícico altamente disperso, y al menos un pigmento inorgánico, y además al menos un solubilizador, que es seleccionado entre ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos,

b) se funde la mezcla pulverulenta, y

c) se moldea la fusión obtenida para dar formas de dosificación.

El ángulo de apilado (angle of repose) es una medida de la fluidez de una mezcla pulverulenta. El ángulo de apilado es el ángulo entre plano horizontal y conicidad, que se ajusta cuando se apila material a granel en este plano. Una posibilidad de determinación del ángulo de apilado consiste en cargar la mezcla pulverulenta en un recipiente, y eliminar entonces una pared lateral. Del mismo... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación sólida, que comprende una matriz con al menos un producto activo disperso en la matriz de manera homogénea, que es obtenible mediante fusión de una mezcla pulverulenta, conteniendo la mezcla pulverulenta al menos un agente aglutinante termoplástico, una combinación de ácido silícico altamente disperso y al menos un pigmento inorgánico, y además al menos un solubilizador, que es seleccionado entre ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados, o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, presentándose el producto activo en la matriz en forma de una disolución sólida.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 o 2, conteniendo la mezcla pulverulenta una cantidad eficaz como tintura de pigmento inorgánico.

4. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones precedentes, siendo seleccionado el pigmento inorgánico entre dióxido de titanio y óxidos de hierro.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 4, presentándose el dióxido de titanio en la modificación de anatasa.

6. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones precedentes, presentando el pigmento inorgánico un tamaño de partícula medio de menos de 50 µm.

7. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones precedentes, conteniendo la mezcla pulverulenta un 0, 8 a un 5, 0 % en peso de pigmento inorgánico.

8. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones precedentes, conteniendo la mezcla pulverulenta un 0, 5 a un 2, 0 % en peso de ácido silícico altamente disperso.

9. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones precedentes, siendo seleccionado el agente aglutinante termoplástico entre alcoholes sacáricos, derivados de los mismos, y polímeros hidrosolubles y dispersables en agua.

10. Forma de dosificación según la reivindicación 9, siendo seleccionado el agente aglutinante termoplástico entre homo-o copolímeros de vinilpirrolidona, óxidos de polialquileno, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los mismos.

11. Procedimiento para la obtención de formas de dosificación sólidas, en el que a) se pone a disposición una mezcla pulverulenta que contiene al menos un agente aglutinante termoplástico, una combinación de ácido silícico altamente disperso, y al menos un pigmento inorgánico, y además al menos un solubilizador, que es seleccionado entre ésteres de ácido graso de sorbitano, ésteres de ácido graso polialcoxilado o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos,

b) se funde la mezcla pulverulenta, y

c) se moldea la fusión obtenida para dar formas de dosificación.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la fusión enfriada se moltura para dar partículas, y las partículas se prensan para dar formas de dosificación.