El uso de la fosfatasa alcalina en el tratamiento de la función renal reducida.

Uso de la fosfatasa alcalina (FAL) en la fabricación de un medicamento para mejorar la función renal reducida,

enel que dicha función renal se reduce debido a una insuficiencia renal

El uso de la fosfatasa alcalina en el tratamiento de la función renal reducida

Descripción La invención se refiere al campo de la medicina y, en particular, al uso de la fosfatasa alcalina en el tratamiento de enfermedades renales tales como la función renal reducida. La presente invención también se refiere al campo de la farmacia y, en particular, al uso farmacéutico de la fosfatasa alcalina.

Hay múltiples enfermedades renales que pueden provocar una función renal reducida. La insuficiencia renal aguda (IRA) es uno de los trastornos renales que provoca una función renal reducida. Sin limitar el alcance de la invención, la IRA se describe más detalladamente.

La insuficiencia renal aguda (IRA) se define como una pérdida aguda de la función renal que provoca un aumento del nivel de la creatinina en suero.

La incidencia anual de la IRA adquirida en la comunidad es de aproximadamente 100 casos por cada millón de habitantes y, en la actualidad, sólo se diagnostica en el 1 % de los ingresos hospitalarios. Por otro lado, la IRA adquirida en los hospitales se produce en hasta un 4 % de las hospitalizaciones y un 20 % de los ingresos de cuidados intensivos. Este aumento en la incidencia de la IRA adquirida a nivel hospitalario es multifactorial: está relacionado con un envejecimiento de la población con mayor riesgo de padecer IRA, la alta prevalencia de las posibles exposiciones nefrotóxicas en el entorno hospitalario y la creciente gravedad de la enfermedad.

En los últimos 40 años, la tasa de supervivencia para la insuficiencia renal aguda no ha mejorado, principalmente porque los pacientes afectados son ahora mayores y tienen más afecciones comórbidas. Dependiendo de la gravedad de la insuficiencia renal, la tasa de mortalidad puede variar del 7 por ciento hasta tanto como el 80 por ciento.

En la insuficiencia renal aguda, la tasa de filtración glomerular disminuye durante días a semanas. Como resultado de ello, se reduce la excreción de desechos nitrogenados, no pudiéndose mantener el equilibrio entre fluidos y electrolitos. Los pacientes con insuficiencia renal aguda no suelen presentar síntomas, y la afección se diagnostica por la observación de elevaciones de los niveles del nitrógeno ureico en sangre (NUS) y de la creatinina sérica. El paro renal completo se presenta cuando el nivel de creatinina sérica aumenta en al menos 0, 5 mg por dl al día (lo que equivale a 44 μmol por litro al día) y la producción de orina es menor de 400 ml al día (oliguria) .

Patofisiología: la fuerza motriz de la filtración glomerular es el gradiente de presión desde el glomérulo hacia el espacio de Bowman. La presión glomerular depende principalmente del flujo sanguíneo renal (FSR) y se controla mediante la combinación de las resistencias de las arteriolas renales aferentes y eferentes. Independientemente de la causa de la IRA, las reducciones en el FSR representan una vía patológica común para la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) . La etiología de la IRA comprende 3 mecanismos principales.

- La insuficiencia prerrenal se define por afecciones con la función tubular y glomerular normales. En la insuficiencia renal aguda prerrenal, el problema está en el deterioro del flujo sanguíneo renal como consecuencia de una verdadera disminución del volumen intravascular, la disminución del volumen de circulación efectivo hacia los riñones o agentes que alteran el flujo sanguíneo renal como consecuencia de la disminución de la TFG.

- La insuficiencia renal aguda intrínseca se divide en 4 categorías: enfermedad tubular, enfermedad glomerular, enfermedad vascular y enfermedad intersticial. En la insuficiencia renal aguda intrínseca, se daña el parénquima renal.

- La insuficiencia renal postobstructiva inicialmente provoca un aumento de la presión tubular, disminuyendo la fuerza impulsora de la filtración. La insuficiencia renal aguda postrenal sólo se puede producir si se obstruyen ambos tractos urinarios de salida o se obstruye el tracto de salida de un solo riñón. Lo más habitual es que la afección se deba a la obstrucción del tracto urinario inferior.

Insuficiencia prerrenal

Los principales agentes que causan insuficiencia renal aguda prerrenal son los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) . La inhibición de la ECA impide la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II, lo que conduce a la disminución de los niveles de la angiotensina II. La angiotensina II aumenta la tasa de filtración glomerular al causar la constricción de la arteriola eferente y su ausencia disminuye la tasa de filtración glomerular debido a la dilatación de la arteriola eferente.

Insuficiencia renal aguda intrínseca Enfermedad Tubular

La necrosis tubular aguda producida por la disminución del FSR es la causa más común de insuficiencia renal aguda intrínseca en los pacientes hospitalizados. La disminución del flujo sanguíneo renal provoca isquemia en el parénquima renal. Si la isquemia se prolonga, se puede desarrollar la necrosis tubular aguda. Este ataque isquémico inicial desencadena la producción de radicales libres de oxígeno y enzimas que siguen causando daño celular, incluso tras la restauración del FSR. Los daños celulares tubulares rompen las sólidas uniones entre las células, lo que permite que se vuelvan a producir fugas de filtrado glomerular y una mayor disminución de la TFG efectiva. Además, las células moribundas se desprenden en los túbulos, formando cilindros obstructores, que reducen aún más la TFG y provocan oliguria. La necrosis tubular aguda isquémica suele ser reversible, pero si la isquemia es lo suficientemente grave como para provocar necrosis cortical, se puede producir insuficiencia renal irreversible.

La necrosis tubular aguda tiene tres fases. El daño renal se desarrolla durante la fase inicial, que dura de horas a días. En la fase de mantenimiento, que dura de días a semanas, la tasa de filtración glomerular alcanza su punto más bajo y la producción de orina está en su nivel más bajo. La fase de recuperación dura días, comenzando a menudo con diuresis por necrosis tubular postaguda. La hipovolemia producida como consecuencia de una sobreproducción de orina es un problema que aparece en esta fase. A pesar de la recuperación de la producción de orina, los pacientes pueden seguir teniendo dificultad con la uremia y la homeostasis de los electrolitos y el ácido, porque la función tubular no está completamente recuperada.

Enfermedad glomerular

La enfermedad glomerular más común que produce IRA es la glomerulonefritis. La glomerulonefritis se caracteriza por hipertensión, proteinuria y hematuria. De los muchos tipos de glomerulonefritis, la mayoría se asocia con la enfermedad renal crónica. En general, los dos tipos de glomerulonefritis que provocan insuficiencia renal aguda son glomerulonefritis rápidamente progresiva y glomerulonefritis proliferativa aguda. El último tipo se produce en pacientes con endocarditis bacteriana u otras afecciones postinfecciosas.

Enfermedad vascular

La enfermedad microvascular o macrovascular (la oclusión de las principales arterias renales o la enfermedad grave de la aorta abdominal) puede causar insuficiencia renal aguda.

Enfermedad intersticial

La nefritis intersticial aguda habitualmente presenta fiebre, sarpullido y eosinofilia. La tinción de la orina que es positiva en eosinófilos sugiere la presencia de esta afección. La nefritis intersticial aguda es generalmente el resultado de una reacción alérgica a un fármaco, pero también puede estar causada por una enfermedad autoinmune, una infección o una enfermedad infiltrativa.

La recuperación de la IRA depende en primer lugar de la restauración del FSR. La normalización temprana del FSR predice un mejor pronóstico para la recuperación de la función renal. En la insuficiencia prerrenal, habitualmente basta con la restauración del volumen sanguíneo circulante. El alivio rápido de la obstrucción urinaria en la insuficiencia postrenal produce un descenso rápido de la vasoconstricción. Con la insuficiencia renal intrínseca, sólo la restauración del volumen sanguíneo no restaura la función renal. La eliminación de toxinas tubulares y el inicio de la terapia para enfermedades glomerulares o tubulares disminuye la vasoconstricción aferente renal y puede invertir la IRA. El tratamiento inicial debe centrarse en corregir el equilibrio entre líquido y electrolitos, y en la uremia, mientras se busca la causa de la insuficiencia renal aguda. Un paciente con disminución del volumen se resucita con solución salina. Sin embargo, es más habitual... [Seguir leyendo]

1. Uso de la fosfatasa alcalina (FAL) en la fabricación de un medicamento para mejorar la función renal reducida, en el que dicha función renal se reduce debido a una insuficiencia renal.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha función renal se reduce debido a una insuficiencia renal aguda.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha función renal reducida se induce o se mantiene o se agrava por una insuficiencia renal aguda intrínseca.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que dicha insuficiencia renal aguda intrínseca es un daño celular tubular agudo.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que dicha insuficiencia renal aguda intrínseca es glomerulonefritis.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha función renal reducida se induce o se mantiene o se agrava debido a un medicamento, un fármaco y/o una toxina.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho medicamento o fármaco o toxina se selecciona del grupo que consiste en antibióticos, inhibidores de proteasa, agentes quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, medicamentos para la presión arterial, insecticidas, herbicidas, etilenglicol, colorantes de contraste, metales pesados y toxinas bacterianas.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha función renal reducida se induce o se mantiene o se agrava por el flujo sanguíneo renal reducido y/o la isquemia.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho flujo sanguíneo renal reducido y/o isquemia se inducen o se mantienen o se agravan por deshidratación, insuficiencia cardiaca, choque séptico, pérdida grave de sangre, hipertensión, aterosclerosis y/o trombosis.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho flujo sanguíneo renal y/o isquemia se inducen o se mantienen o se agravan por un medicamento, un fármaco o una toxina.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicho medicamento o fármaco o toxina se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) .

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha FAL es FAL de mamífero.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha FAL es FAL humana.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha FAL es FAL placentaria, FAL de tipo placenta, FAL intestinal o FAL hepática/ósea/renal.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha FAL es recombinante.

16. Fosfatasa alcalina (FAL) para su uso en el tratamiento de la función renal reducida, en el que dicha función renal se reduce debido a una insuficiencia renal.

17. Uso de la fosfatasa alcalina (FAL) en la fabricación de un medicamento para mejorar la función renal reducida, en el que la mejora de la función renal obtenida no se debe a la desintoxicación de LPS por parte de la FAL.