Disolución oftálmica para la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos UV-A o para el tratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial.

Una disolución oftálmica que contiene riboflavina y al menos un compuesto elegido del grupo queconsta de coenzima Q,

L-prolina, glicina, clorhidrato de lisina, L-leucina, L-arginina y vitamina E para uso en laprotección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos UV-A en un paciente o para uso en eltratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial.

Disolución oftálmica para la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos UV-A o para el tratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial 5 CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere en general a composiciones para el tratamiento del queratocono y, más en particular, a una disolución adecuada para su uso para la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos 10 UV-A o en un tratamiento de entrecruzamiento corneal.

ANTECEDENTES

El libro [18] proporciona una revisión de los problemas y las técnicas para la administración y la asimilación de 15 disoluciones oftálmicas.

El entrecruzamiento corneal (C3) con riboflavina (vitamina B2) , abreviado como C3-riboflavina, es una técnica innovadora para el tratamiento de pacientes afectados por queratocono y ectasia corneal y consiste en la administración de riboflavina y radiación ultravioleta (UV-A) para el fortalecimiento del tejido corneal [1] [2].

El tratamiento de entrecruzamiento es relativamente sencillo: la riboflavina se instila en el ojo y la córnea se irradia con una cantidad dosificada adecuadamente de rayos UV-A durante cinco minutos; el procedimiento se repite seis veces sucesivas hasta alcanzar una exposición total a los rayos UV-A de 30 minutos.

El parámetro clínico más importante que ha de tenerse en consideración para establecer la idoneidad para el tratamiento de entrecruzamiento es el espesor de la córnea, que no debe ser inferior a 400 μm.

El objetivo de este tratamiento conservador del queratocono es retrasar o, esperanzadoramente, eliminar la necesidad de un trasplante de córnea a la vez que mejorar el rendimiento visual de los pacientes mejorando su 30 calidad de vida [6] [7].

La técnica del entrecruzamiento se ha usado para el tratamiento del queratocono, una patología caracterizada por un debilitamiento progresivo de la córnea por una laxitud anómala del parénquima corneal debida a una reducida cohesión de las laminillas de colágeno de que se compone. Al usar rayos UV-A y riboflavina, se crean nuevos enlaces entre moléculas de colágeno corneal adyacentes y las córneas tratadas son más gruesas y rígidas [3]. Las córneas tienen numerosas capas de fibras de colágeno en el espesor del parénquima; los enlaces transversales, los denominados “entrecruzamientos” que unen las diversas capas de colágeno entre sí, contribuyen de manera determinante a la rigidez de la córnea. El objetivo del tratamiento de entrecruzamiento corneal es aumentar el grado de rigidez del tejido corneal a través de la generación de un mayor número de estos enlaces transversales.

La administración tópica de riboflavina sobre la córnea desepitelizada, con una penetración de aproximadamente 200 μm, y la irradiación de las moléculas de riboflavina con rayos UV-A determinan la pérdida del equilibrio químico de las moléculas de riboflavina, con la consiguiente generación de radicales libres. Las moléculas de riboflavina se vuelven inestables y se estabilizan por sí mismas al enlazarse con dos fibrillas de colágeno. De este modo, se 45 forman una serie de “puentes” entre las fibrillas de colágeno (es decir, entrecruzamientos) que producen un fortalecimiento general de la córnea [3].

En realidad, el tratamiento se lleva a cabo después de haber eliminado la capa más externa de la córnea (es decir, el epitelio corneal) . Este modo de ejecución del tratamiento con entrecruzamiento (C3-R) del queratocono y la 50 ectasia corneal contempla la previa eliminación del epitelio corneal para favorecer la penetración de la disolución estándar de riboflavina en dextrano al 0, 1% (por ejemplo, la disolución comercializada por SOOFT ITALIA S. r. l. bajo la marca comercial RICROLINTM) en el estroma subyacente y el tratamiento se ha estandarizado en estas condiciones. De acuerdo con los partidarios de esta técnica, la eliminación de la capa epitelial sería necesaria para asegurar la mejor absorción posible de la disolución de riboflavina en el interior del estroma corneal y, por lo tanto, la 55 máxima eficacia del tratamiento.

Desafortunadamente, la eliminación del epitelio corneal puede causar picor o quemazón ocular el día posterior al tratamiento y en los días inmediatamente sucesivos, a la vez que una visión borrosa transitoria; estos síntomas son bien conocidos y persisten hasta la recuperación del epitelio corneal y se tratan normalmente en los días posteriores [4-7] al tratamiento C3-R con colirios antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , con colirios a base de lágrimas artificiales y analgésicos y con la aplicación de una lente de contacto terapéutica sobre la córnea.

Varios autores sostienen que podría ser posible ejecutar el tratamiento C3-R mediante la aplicación de la metodología estándar sin una eliminación previa del epitelio corneal y que un tratamiento tal sería eficaz y seguro, según demuestran los datos clínicos observados. De acuerdo con esta técnica, el tratamiento debería ejecutarse sin eliminar previamente el epitelio de la córnea (desepitelización) . El objetivo es evitar que los pacientes sufran enfermedades debidas a la eliminación del epitelio, intrínsecas al primer procedimiento, llevar a cabo el tratamiento en un ambulatorio y, en particular, evitar cualquier riesgo de infecciones postoperatorias, intrínsecas al tratamiento que contempla la eliminación del epitelio con la consiguiente exposición de las capas subyacentes de la córnea. Los partidarios de este modo de ejecución del tratamiento sugieren la administración de la riboflavina al ojo durante un mayor intervalo de tiempo para permitir una mejor absorción de dicha riboflavina en el estroma antes de la irradiación con los rayos UV-A [8].

En la bibliografía se encuentran opiniones contradictorias con respecto a la eliminación o no del epitelio en el tratamiento con entrecruzamiento del queratocono y la ectasia corneal en general. El tratamiento C3-R se ha estudiado e implementado después de haber eliminado el epitelio corneal para favorecer la penetración de la riboflavina en el estroma. Según el conocimiento de los autores, no hay ningún estudio disponible en la bibliografía para determinar si la riboflavina penetra o no y en qué medida en el estroma corneal [9] al eliminar o no el epitelio corneal.

La ejecución del entrecruzamiento sin una previa desepitelización ha sido criticada por numerosos autores, que sostienen que de esta manera la riboflavina no pasaría a través del epitelio y que no se ha demostrado todavía si la disolución estándar de riboflavina en dextrano al 0, 1% penetra eficazmente o no y en qué medida en el estroma corneal sin eliminar el epitelio y si un tratamiento con rayos UV-A de forma transepitelial resulta igualmente eficaz que cuando se lleva a cabo después de eliminar el epitelio corneal.

En un intento de proporcionar sustancias eficaces para el tratamiento del queratocono con la técnica del entrecruzamiento sin eliminación del epitelio corneal, el Dr. Spörl ha sugerido [17] el uso de cloruro de benzalconio para aumentar la permeabilidad del epitelio y el Dr. Pinelli ha sugerido el uso de tensioactivos mezclados con la riboflavina.

La solicitud de patente italiana n° MI2007A002162 [16] desvela una nueva disolución que contiene riboflavina y cloruro de benzalconio para el tratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial.

Los experimentos realizados por los solicitantes en córneas humanas, cuyos resultados se ilustran más adelante en este documento, conducen a la conclusión de que la segunda técnica, llevada a cabo con la disolución estándar o la composición propuesta por el Dr. Pinelli [16], no superaría los problemas debidos a la eliminación del epitelio corneal, ya éste quedaría destruido y dejaría expuestas las capas subyacentes, con el consiguiente riesgo de infecciones y alteraciones de los mecanismos de reparación.

Sería deseable disponer de una composición con riboflavina para la ejecución del entrecruzamiento corneal que fuera capaz de atravesar el epitelio corneal en relativamente poco tiempo y que no produjera daños en dicho epitelio corneal, que son la causa de molestos síntomas postoperatorios.

RESUMEN

Los solicitantes han llevado a cabo intensos estudios con el objetivo de determinar la cantidad de riboflavina que penetra por sí sola o mezclada con otros productos (“potenciadores de la penetración”) a través de córneas 50 humanas con y sin eliminación previa del epitelio corneal, así como la eficacia y seguridad del tratamiento posterior con rayos UV-A.

Se han identificado varias sustancias útiles, elegidas... [Seguir leyendo]

1. Una disolución oftálmica que contiene riboflavina y al menos un compuesto elegido del grupo que consta de coenzima Q, L-prolina, glicina, clorhidrato de lisina, L-leucina, L-arginina y vitamina E para uso en la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos UV-A en un paciente o para uso en el tratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial.

2. La disolución oftálmica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene riboflavina, vitamina E y al menos un compuesto elegido del grupo que consta de coenzima Q, L-prolina, glicina, clorhidrato de lisina, L10 leucina y L-arginina.

3. La disolución oftálmica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprende una disolución de riboflavina en dextrano con una concentración elegida en el intervalo del 0, 0001% al 0, 5% y al menos uno de los compuestos siguientes:

- vitamina E en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml;

- coenzima Q en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml.

20. L-prolina en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml;

- glicina en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml;

- clorhidrato de lisina en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml; 25

- L-leucina en una concentración elegida en el intervalo de 0, 0001 mg/100 ml a 2.000 mg/100 ml;

- L-arginina en una concentración elegida en el intervalo del 0, 00001 al 0, 5%.

4. La disolución oftálmica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, que comprende una disolución de riboflavina en dextrano con una concentración de aproximadamente el 0, 1% y al menos uno de los compuestos siguientes:

- vitamina E en una concentración de 500 mg/100 ml; 35

- coenzima Q en una concentración de 100 mg/100 ml;

- L-prolina en una concentración de 0, 1 mg/100 ml.

40. glicina en una concentración de 0, 1 mg/100 ml;

- clorhidrato de lisina en una concentración de 0, 05 mg/100 ml;

- L-leucina en una concentración de 0, 08 mg/100 ml; 45

- L-arginina en una concentración del 0, 1%.

5. La disolución oftálmica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende riboflavina al 0, 1% en dextrano, 500 mg/100 ml de vitamina E TPGS (succinato de D-a

tocoferilpolietilenglicol 1.000) , 100 mg/100 ml de coenzima Q, 0, 1 mg/100 ml de L-prolina, 0, 1 mg/100 ml de glicina, 0, 05 mg/100 ml de clorhidrato de lisina y 0, 08 mg/100 ml de L-leucina.

6. La disolución oftálmica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de colirio o de gel oftálmico o en una forma adaptada para su aplicación sobre lentes de contacto terapéuticas. 55

7. Uso de riboflavina para la preparación de una disolución oftálmica que comprende un compuesto elegido del grupo que consta de coenzima Q, L-prolina, glicina, clorhidrato de lisina, L-leucina, L-arginina y vitamina E para la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos UV-A en un paciente o para el tratamiento del queratocono con un entrecruzamiento transepitelial.

8. Un compuesto elegido del grupo que consta de coenzima Q, L-prolina, glicina, clorhidrato de lisina, Lleucina, L-arginina y vitamina E para uso para potenciar la penetración a través del epitelio corneal de una disolución oftálmica que comprende riboflavina para la protección de las estructuras internas del globo ocular frente a los rayos

UV-A en un paciente o para el tratamiento del queratocono con una técnica de entrecruzamiento transepitelial.