Derivados de alquilaminometiloxazolidinona tricíclicos.

Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es alcoxi o halógeno;

W es CH o N;

A es O o NH;

B es CO o (CH2)q;

G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas que se dan a continuación **Fórmula**

Derivados de alquilaminometiloxazolidinona tricíclicos La presente invención se refiere a derivados de alquilaminometiloxazolidinona tricíclicos, a una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones (por ejemplo, las infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo, entre otros, las bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva y selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el compartimiento socio-económico agravan el problema del desarrollo de la resistencia por la creación de situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo en las articulaciones artificiales, y porque soportan depósitos de huéspedes a largo plazo, por ejemplo en pacientes inmuno-comprometidos.

En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, las fuentes principales de infecciones, están llegando a ser resistentes a fármacos múltiples y por lo tanto son difíciles sino es que imposibles de tratar:

- S. Aureus es resistente a las β-lactamas, quinolonas y aún ahora a la vancomicina;

- S. Pneumoniae se está volviendo resistente a antibióticos de penicilina o quinolona y aún a nuevos macrólidos;

- Enterococci son resistentes a la quinolona y vancomicina y los antibióticos de β-lactamas son ineficaces contra estas cepas;

- Enterobacteriacea son resistentes a las cefalosporinas y la quinolona;

- P. aeruginosa son resistentes a la β-lactama y quinolona.

Además, la incidencia de las cepas gram-negativas resistentes a fármacos múltiples tales como Enterobacteriacae, y Pseudomonas aeruginosa, son organismos de nuevo surgimiento y que se incrementan gradualmente semejantes a Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que han sido seleccionados durante la terapia con los antibióticos utilizados comúnmente, están llegando a ser un problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una necesidad médica elevada de nuevos agentes antibacterianos que superen a los bacilos gram-negativos resistentes a fármacos múltiples tales como A. baumannii, especies de E. Coli y Klebsiella que producen ESBL y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infections Diseases (2006) , 42, 657-68) .

Además, los microorganismos que son causantes de infecciones persistentes están llegando a ser reconocidos crecientemente como los agentes o cofactores causantes de varias enfermedades crónicas como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.

Ciertos compuestos antibacterianos que comprenden un resto tanto de quinolina como de naftiridina y un grupo oxazolidinona ya han sido descritos en WO 2008/026172. Sin embargo, en estos compuestos, a diferencia de los compuestos de fórmula I descritos en el presente documento posteriormente, la oxazolidinona es parte de un grupo espiro y el resto de quinolina o naftiridina no es parte de un grupo tricíclico.

Varias realizaciones de la invención son presentadas en el presente documento posteriormente.

i) La invención se refiere en primer lugar a los compuestos de fórmula I

en la que R1 es alcoxi o halógeno; W es CH o N; A es O o NH;

B es CO o (CH2) q; G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas que se dan a continuación

en la que Q representa O o S, Z representa CH o N (especialmente CH) , R2 representa halógeno (especialmente flúor) , y R3 representa alquilo; m es 0 o 1; n es 1 o 2; p es 0 o 1, a condición de que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 o 2; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I. Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y están propuestos para aplicarse uniformemente de principio a fin de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que la definición lo dicte expresamente de otra manera, proporcionando una definición más amplia o más estrecha:

. el término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "alquilo de (C1-Cx) " (x es un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.

. El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxi de C1-Cx) " se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.

. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.

En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra un punto de fijación del radical extraído del resto de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación es el grupo 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-ilo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas de una manera conocida por una persona experta en la materia. En cualquier parte en la que la indicación de la estereoquímica absoluta " (R) " o " (S) " esté omitida en el nombre de un compuesto aunque exista un átomo de carbono asimétrico correspondiente, se entiende por esto que este nombre del compuesto se refiere a ya sea el compuesto configurado con (R) o el compuesto configurado con (S) . La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos marcados con 2H (deuterio) en la fórmula I, tales compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula I excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada usualmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos marcados con 2H (deuterio) de fórmula I y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno en el isótopo 2H (deuterio) más pesado pueden conducir a una estabilidad metabólica más grande, conduciendo por ejemplo a una semi-vida in vivo incrementada o a requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a la inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, que conducen por ejemplo a un perfil de seguridad mejorado. En una variante de la invención, los compuestos de fórmula I no están marcados isotópicamente, o los mismos son marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-variante, los compuestos de fórmula I no están marcados isotópicamente para nada. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I pueden ser preparados en analogía con los procedimientos descritos en el presente documento posteriormente; pero utilizando la variación isotópica apropiada de los reactivos o de las materias primas adecuadas. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácida y/o básica, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201

217. Además, la expresión "temperatura ambiente" cuando se utilice en el presente documento, se refiere a una temperatura de 25 ºC. A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor

numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que: R1 es alcoxi o halógeno; W es CH o N; A es O o NH; B es CO o (CH2) q; G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas que se dan a continuación

en las que Q representa O o S, Z representa CH o N, R2 representa halógeno y R3 representa alquilo; m es 0 o 1; n es 1 o 2; p es 0 o 1, a condición de que m y p no sean cada uno 0; y

q es 1 o 2;

o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula ICE

en la que 20 R1 es alcoxi;

W es CH o N;

A es O o NH;

B es CO o (CH2) q;

G es un grupo de fórmula en las que Q representa O o S, R2 representa halógeno y R3 representa alquilo; m es 0 y n es 1 o 2 o m es 1 yn es 1; p es 0 o 1, a condición de que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 o 2;

o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula IP

en la que 10 R1 es alcoxi o halógeno;

W es CH o N;

A es O o NH;

G es un grupo que tiene una de las dos fórmulas siguientes en la que Q representa O o S; m es 0 o 1; y n es 1 o 2;

o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es metoxi; o una sal de 20 tal compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es CH; o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es N; o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A es O; o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en el que p, si está presente, es 1; o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A es NH; o una sal de tal

compuesto.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que G es un grupo de fórmula en la que Q representa O o S;

o una sal de tal compuesto.

11. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que está seleccionado de los siguientes:

- 6- ( (R) -5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) 4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[ (6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5, 9-triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[2- (2-metoxi-8, 9-dihidro-furo[2, 3-h]quinolin-9-il) -etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[2- (2-metoxi-8, 9-dihidro-furo[2, 3-h]quinolin-9-il) -etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[ (2-metoxi-8, 9-dihidro-furo[2, 3-h]quinolin-9-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4Hbenzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5-{[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etilamino]metil}-oxazolidin-2-ona;

- 6- ( (S) -5-{[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{2-[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{2-[ (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-ilmetil) -amino]-etil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (S) -5-{2-[ (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-ilmetil) -amino]-etil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-[2- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-1-il) -etil]-amida del ácido - (S) -3- (2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico;

- 6- ( (R) -5-{[ (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-ilmetil) -amino]-metil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{2-[ (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-ilmetil) -amino]-etil}-2-oxo-oxazolidin3-il) -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{2-