Derivados profarmacológicos de aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tronboembólicas.

Compuesto de la fórmula

en la que

n representa el número 1 ó 2,

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH,

R1 representa el grupo lateral de un αaminoácido natural o sus homólogos o isómeros,

R2 representa hidrógeno o metilo,

R3 representa hidrógeno.

Derivados profarmacológicos de aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas La presente invención se refiere a derivados profarmacológicos de 5–cloro–N– ({ (5S) –2–oxo–3–[4– (3–oxomorfolin– 4–il) fenil]–1, 3–oxazolidin–5–il) metil) tiofen–2–carboxamida, a procedimientos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como su uso para producir medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades tromboembólicas.

Los profármacos son derivados de un principio activo que atraviesan in vivo una biotransformación en una o varias etapas de tipo enzimático y/o químico, antes de liberar el principio activo real. Un resto de profármaco se usa, por lo general para mejorar el perfil de propiedades del principio activo de base [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004) ]. A fin de obtener un perfil de acción óptimo, se deben armonizar de forma muy precisa tanto el diseño del resto de profármaco así como el mecanismo pretendido de liberación respecto del principio activo individual, la indicación, el sitio de acción y la vía de administración. Se administra una gran cantidad de medicamentos como profármacos que presentan una mejorada biodisponibilidad respecto del principio activo de base, por ejemplo, lograda por medio de una mejora del perfil fisicoquímico, especialmente la solubilidad, las propiedades de absorción activas o pasivas o la distribución específica de los tejidos. De la exhaustiva literatura sobre profármacos, se ha de mencionar, a modo de ejemplo: H. Bundgaard (Ed.) , Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.

La 5–cloro–N– ({ (5S) –2–oxo–3–[4– (3–oxomorfolin–4–il) fenil]–1, 3–oxazolidin–5–il}metil) tiofen–2–carboxamida [BAY 59–7939, compuesto (A) ] es un inhibidor directo de eficacia oral del factor Xa de serina proteasa que ejerce una función esencial en la regulación de la coagulación. El compuesto se halla actualmente en profunda investigación clínica como posible nuevo principio activo medicamentoso para la prevención y la terapia de enfermedades tromboembólicas [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005) ].

A)

Sin embargo, el compuesto (A) presenta sólo una limitada solubilidad en agua y medios fisiológicos, lo cual dificulta por ejemplo una administración intravenosa del principio activo. Por ello, era objetivo de la presente invención la identificación de derivados o profármacos del compuesto (A) que poseyeran una solubilidad mejorada en los medios mencionados y que permiten, al mismo tiempo, después de la administración, una liberación controlada del principio activo (A) en el organismo del paciente.

En el documento WO 2005/028473, se describen profármacos de aciloximetilcarbamato de oxazolidinonas que sirven para aumentar la biodisponibilidad oral. En el documento WO 01/00622, se dan a conocer profármacos de acilo de inhibidores de carbamato de la inosin–5'–monofosfato–deshidrogenasa. Otro tipo de profármacos de amida para oxazolidinonas que liberan el principio activo de base a través de un mecanismo de activación en varias etapas se describe en el documento WO 03/006440. En A. H. Kahns y col., Int. J. Pharmaceutics 71, 1991, 31-43 se describen derivados de N-acilo como formas de profármaco para amidas.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general (I)

en la que

n representa el número 1 ó 2,

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH,

R1 representa el grupo lateral de un a–aminoácido natural o sus homólogos o isómeros,

R2 representa hidrógeno o metilo,

R3 representa hidrógeno, o

R1 y R3 están unidos a través de un grupo (CH2) 3 o (CH2) 4 y forman, junto con el átomo de nitrógeno o carbono al

que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las formulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) , a continuación mencionados como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La invención comprende, por ello, los enantiómeros o diastereómeros y sus correspondientes mezclas. De estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, se pueden aislar los componentes unitarios estereoméricos de manera conocida.

Siempre que los compuestos según la invención puedan presentarse como formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.

Como sales se prefieren, en el marco de la presente invención, sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. También quedan comprendidas sales que en sí no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Como solvatos se designan, en el marco de la invención, aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido por coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, se prefieren, en el marco de la presente invención, los hidratos.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes, siempre que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente significado:

El grupo lateral de un a–aminoácido en el significado de R1 comprende tanto los grupos laterales de los a– aminoácidos naturales, como también los grupos laterales de homólogos e isómeros de estos a–aminoácidos. El a– aminoácido puede estar presente en este caso tanto en la configuración L como también en la configuración D o como mezcla de las formas L y D. Como grupos laterales se han de mencionar, a modo de ejemplo: hidrógeno (glicina) , metilo (alanina) , propan–2–ilo (valina) , propan–1–ilo (norvalina) , 2–metilpropan–1–ilo (leucina) , 1– metilpropan–1–ilo (isoleucina) , butan–1–ilo (norleucina) , fenilo (2–fenilglicina) , bencilo (fenilalanina) , p–hidroxibencilo (tirosina) , indol–3–ilmetilo (triptófano) , imidazol–4–ilmetilo (histidina) , hidroximetilo (serina) , 2–hidroxietilo (homoserina) , 1–hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína) , metiltiometilo (S–metilcisteína) , 2–mercaptoetilo (homocisteína) , 2–metiltioetilo (metionina) , carbamoilmetilo (asparagina) , 2–carbamoiletilo (glutamina) , carboximetilo (ácido aspártico) , 2–carboxietilo (ácido glutámico) , 4–aminobutan–1–ilo (lisina) , 4–amino–3–hidroxibutan–1–ilo (hidroxilisina) , 3–aminopropan–1–ilo (ornitina) , 3–guanidinopropan–1–ilo (arginina) , 3–ureidopropan–1–ilo (citrulina) . Los grupos laterales de a–aminoácidos en el significado de R2 son hidrógeno (glicina) , metilo (alanina) , propan–2–ilo (valina) , propan–1–ilo (norvalina) , imidazol–4–ilmetilo (histidina) , hidroximetilo (serina) , 1–hidroxietilo (treonina) , carbamoilmetilo (asparagina) , 2–carbamoiletilo (glutamina) , 4–aminobutan–1–ilo (lisina) , 3–aminopropan–1–ilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula en la que 5 n representa el número 1 ó 2, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH, R1

representa el grupo lateral de un a–aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R2

representa hidrógeno o metilo, R3

representa hidrógeno, 10 o R1 y R3 están unidos a través de un grupo (CH2) 3 o (CH2) 4 y forman, junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que 15 n representa el número 1 ó 2,

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH, R1

representa hidrógeno, metilo, propan–2–ilo, propan–1–ilo, 2–metilpropan–1–ilo, imidazol–4–ilmetilo, hidroximetilo, 1–hidroxietilo, carboximetilo, 2–carboxietilo, carbamoilmetilo, 2–carbamoiletilo, 4– aminobutan–1–ilo, 3–aminopropan–1–ilo, 3–guanidinopropan–1–ilo, bencilo o 4–hidroxibencilo,

R2

representa hidrógeno o metilo, R3

representa hidrógeno, o R1 y R3 están unidos a través de un grupo (CH2) 3 o (CH2) 4 y forman, junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros, 25 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que n representa el número 1 ó 2, X representa NH,

R1

representa hidrógeno, metilo, propan–2–ilo, 2–metilpropan–1–ilo, imidazol–4–ilmetilo, hidroximetilo, 1– 30 hidroxietilo, carboximetilo, 2–carboxietilo, carbamoilmetilo, 2–carbamoiletilo, 4–aminobutan–1–ilo, bencilo o 4–hidroxibencilo,

R2

representa hidrógeno, R3

representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque [A] se convierte un compuesto de la fórmula primero en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula en la que n tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y 10 Q representa un grupo saliente como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, en un compuesto de la fórmula en la que n tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y Q tiene el significado indicado en esta reivindicación, 15 luego se lo hace reaccionar según el procedimiento [A1] en un disolvente inerte con la sal de cesio de un ácido a–aminocarboxílico o un ácido a–aminotiocarboxílico de la fórmula en la que R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, PG representa un grupo protector de amino como, por ejemplo, terc.–butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo

(Z) e Y representa O o S, dando un compuesto de la fórmula

en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, PG tiene el significado indicado en esta reivindicación y 10 X representa O o S, y luego se elimina el grupo protector PG según procedimientos usuales, obteniendo un compuesto de la fórmula en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y representa O o S, o 15 [A2] en un disolvente inerte en presencia de una base con un ácido a–aminotiocarboxílico de la fórmula en la que R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

PG representa un grupo protector de amino como, por ejemplo, terc.–butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Z) , dando un compuesto de la fórmula en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y

PG tiene el significado indicado en esta reivindicación, y luego se elimina el grupo protector PG según procedimientos usuales obteniendo un compuesto de la fórmula en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o [B] el compuesto (A) se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula en la que n tiene el significado indicado en la reivindicación 1, dando un compuesto de la fórmula en la que n tiene el significado indicado en la reivindicación 1, luego se eliminan los grupos protectores según procedimientos usuales obteniendo un compuesto de la fórmula

en la que n tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y luego se hace reaccionar en presencia de una base con un compuesto de la fórmula en la que R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

AG representa hidroxi o halógeno, con preferencia cloro o bromo o junto con el grupo carbonilo forma un éster activo, con preferencia éster de N–hidoxisuccinimida, o un anhídrido mixto, con preferencia un éster alquílico de ácido carbónico, con preferencia especial un éster etílico de ácido carbónico, y

PG representa un grupo protector de amino como, por ejemplo, terc.–butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo 5 (Z) ,

obteniendo un compuesto de la fórmula en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y PG tiene el significado indicado en esta reivindicación, 10 y luego se libera el grupo protector PG según procedimientos usuales obteniendo un compuesto de la fórmula en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y se convierten los compuestos de la fórmula (I–A) o bien (I–B) resultantes eventualmente con los correspondientes

(i) disolventes y/o (ii) ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de la fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de la fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tromboembólicas.

7. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 20 3, eventualmente en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente apropiado.

8. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo.

9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tromboembólicas.

10. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9 para la aplicación intravenosa.