Derivados ferrocénicos con actividad anticancerosa.

Compuesto de fórmula (I) siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, enparticular una mezcla de enantiómeros, y en particular una mezcla racémica, o un derivado hidrosoluble,para el cual:

- A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y elcarbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 átomosde carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno;un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituidopor uno o varios átomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno ovarios átomos de halógeno,

representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un número entero comprendido entre 1 y 4,

con la condición de que A1 y A2 no representen simultáneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2comprenda por lo menos 3 átomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 átomos de carbono,

- está ausente o representa un enlace, con la condición de que A2 esté unido a uno y sólo unciclopentadienilo,

- R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une losdos ciclopentadienilos y que comprende 3 a 5 átomos de carbono, estando esta cadena eventualmentesustituida por uno o varios grupos seleccionados deentre un átomo de halógeno; un grupo feniloeventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o variosátomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios átomos dehalógeno, y

- R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CF3, CN, OR5 oNR6R7,

- representando R5 un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o -(CH2)mNR8R9,

- representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo (C1-C6) o acilo, y

- representando m un número entero comprendido entre 2 y 8.

Derivados ferrocenicos con actividad anticancerosa.

La presente invención se refiere a unos derivados ferrocenicos utiles en el tratamiento del cancer, asi como a su procedimiento de preparación y a su utilización.

El interes de la utilización de derivados de coordinación metalicos en medicina se ha reavivado por el descubrimiento de Rosenberg de los efectos anticancerosos del cis-platino (Rosenberg, B. et al. Nature 1969, 222,

385-386; Rosenberg, B. et al. Nature 1965, 205, 698-699; Wong, E. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2451-2466) . Existen actualmente cuatro representantes de este tipo de complejos de coordinación en el mercado. Figuran a continuación:

Despues de la hidr6lisis, actuan inicialmente por asociación directa con el ADN para prevenir la replicación celular (Lippert, B. Cisplatin: Chemistr y and Biochemistr y of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons: New York, 1999.) . Estos complejos sufren sin embargo, a pesar de su interes terapeutico, varias deficiencias, tales como una toxicidad sistemica severa, y un intervalo de eficacia terapeutica relativamente estrecho.

Sin embargo, es posible introducir nuevos paradigmas en el campo de los metalofarmacos aprovechandose de la versatilidad de la quimica organometalica, que ha permitido la apertura de una nueva interfaz (Vessieres, A. et al. Dalton Trans. 2006, 4, 529-541: Jaouen, G. et al. Organometallics targeted to specific biological sites: The development of new therapies. ln Bioorganometallics, Jaouen, G., Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2005; p. 65-95) .

Asi, unos compuestos ferrocenicos analogos estructurales de la cloroquina, medicamento desafortunadamente resistente a las nuevas cepas de la malaria, han demostrado una actividad antimalarica que permite superar esta resistencia hasta tal punto que la ferroquina, uno de estos compuestos ferrocenicos, esta en fase clinica llb en Sanofi-Aventis. Asimismo, dos complejos arenicos del rutenio (A) y (B) estan en los primeros ensayos clinicos como antimetastasicos (Wand, F. et al. lnorg. Chem. 2002, 41, 4509-4523; Allardyce, C. S. et al. Chem. Commun. 2001, 1396-1397) .

Asimismo, las moleculas 1, 2 y 3 siguientes han sido estudiadas in vitro (Top, S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 52235236; Vessieres, A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940: Ton. S. et al. J. Omanomet. Chem. 2001, 637. 500506) .

Asi, la molecula 1 es en parte similar en sus efectos al tamoxifeno ya que presenta el mismo tipo de actividad antiestrogenica sobre unos tumores de mama hormonodependientes (clasificados ER+) , pero se diferencia de el por 5 un comportamiento antiproliferativo sobre unos tumores no hormonodependientes (ER-) .

Las moleculas 2 y 3, por su parte, poseen una actividad antiproliferativa en lineas de canceres de mama (MCF-7, MDA-MB-231) y de pr6stata (PC-3, DU-145) .

Desafortunadamente, las moleculas abiertas anteriores 1, 2 y 3, no son todavia óptimas tal cual para un desarrollo eventual.

Los inventores han descubierto asi de manera sorprendente, una nueva familia de derivados ferrocenicos que tiene una actividad anticancerosa de 10 a 20 veces superior a la de las moleculas 1, 2 o 3, en particular en lineas de 15 celulas cancerosas que no tienen receptor α de los estrógenos (que corresponde a unos canceres no hormonodependientes) .

La presente invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de fórmula (l) siguiente:

o una sal farmaceuticamente aceptable de este, un is6mero o una mezcla de is6meros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enanti6meros, y en particular una mezcla racemica, o un derivado hidrosoluble,

para el cual:

- A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y el carbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 atomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupo (s) seleccionado (s) de entre un atomo de

halógeno; un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo (s) de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo (s) de halógeno,

representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un numero entero comprendido entre 1 y 4,

con la condición de que A1 y A2 no representen simultaneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2 comprenda por lo menos 3 atomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 atomos de carbono,

-esta ausente o representa un enlace, con la condición de que A2 este unido a un y sólo un 40

- R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une los dos ciclopentadienilos y que comprende de 3 a 5 atomos de carbono, estando esta cadena eventualmente sustituida por uno o varios grupo (s) seleccionado (s) de entre un atomo de halógeno; un grupo fenilo

eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo (s) de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomo (s) de halógeno, y

-R3 y R4 representan, independientemente entre uno del otro, un atomo de hidr6geno o un grupo CF3, CN, 50 OR5 o NR6R7,

- representando R5 un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o - (CH2) mNR8R9,

- representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o acilo, y

- representando m un número entero comprendido entre 2 y 8. Así, las moléculas de la invención corresponden a la fórmula (Ia) o (Ib) siguiente:

siendo los grupos R1, R2, R3, R4, A1 y A2 tal como se han definido anteriormente.

Ventajosamente, las moléculas de la invención corresponderán a la fórmula (Ib) .

Por cadena "A1-C-A2" se entiende la cadena formada por los dos grupos A1 y A2 y el átomo de carbono del doble enlace unido a estos dos grupos.

En la presente invención, se entiende designar por "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente, ni de otra manera, indeseable, y que es aceptable para una utilización veterinaria así como en farmacéutica humana.

Se entiende designar por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, unas sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Dichas sales comprenden:

(1) los hidratos y los solvatos,

(2) las sales de adición de ácido formadas con unos ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido

bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formados con unos ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etano-sulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalensulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tártrico, el ácido tártrico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trimetilacético, el ácido trifluoroacético y similares. Ventajosamente, se trata del ácido clorhídrico; o (3) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien esta sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo; o bien se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden el hidróxido de aluminio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio. Ventajosamente, el protón ácido está desplazado por un ion Na -, en particular utilizando 45 hidróxido de sodio.

En la presente invención, se entiende designar por "isómeros", en el sentido de la presente invención, unos diaestereoisómeros o unos enantiómeros. Se trata por lo tanto de isómeros de configuración también denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son unas imágenes en un espejo la una de la otra son así

designados como "diaestereoisómeros" y los estereoisómeros que son unas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (l) siguiente:

o una sal farmaceuticamente aceptable de este, un is6mero o una mezcla de is6meros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enanti6meros, y en particular una mezcla racemica, o un derivado hidrosoluble,

para el cual:

-A1 y A2 representan, independientemente uno del otro, o bien un enlace entre el ciclopentadienilo y el carbono del doble enlace, o bien una cadena alquilo lineal que comprende respectivamente n1 y n2 atomos de carbono, eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre un atomo de halógeno;

un grupo fenilo eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halógeno,

representando n1 y n2, independientemente uno del otro, un numero entero comprendido entre 1 y 4,

con la condición de que A1 y A2 no representen simultaneamente un enlace y que la cadena A1-C-A2 comprenda por lo menos 3 atomos de carbono, y preferentemente 3, 4 o 5 atomos de carbono,

- esta ausente o representa un enlace, con la condición de que A2 este unido a uno y sólo un 25 ciclopentadienilo,

-R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno o forman juntos una cadena alquilo lineal que une los dos ciclopentadienilos y que comprende 3 a 5 atomos de carbono, estando esta cadena eventualmente sustituida por uno o varios grupos seleccionados deentre un atomo de halógeno; un grupo fenilo

eventualmente sustituido por un grupo OH; un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halógeno; y un grupo cicloalquilo (C3-C6) eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halógeno, y

-R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un atomo de hidr6geno o un grupo CF3, CN, OR5 o 35 NR6R7,

-representando R5 un atomo de hidr6geno o un grupo -CO-alquilo (C1-C20) o - (CH2) mNR8R9,

-representando R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de los otros, un atomo de hidr6geno o un grupo 40 alquilo (C1-C6) o acilo, y

-representando m un numero entero comprendido entre 2 y 8.

2. Compuesto segun la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y/o R4 y preferentemente R3 y R4, representan,

independientemente uno del otro, un grupo OR5, siendo R5 tal como se ha definido en la reivindicación 1, y representando preferentemente un atomo de hidr6geno.

3. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R3 y/o R4, y preferentemente R3 y R4, estan situados en posición para en el nucleo fenilo.

4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2 representan cada uno un atomo de hidr6geno.

5. Compuestosegun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A1 o A2representaun enlace.

6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos de fórmula 4 a 11 siguientes:

7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento.

8. Compuesto segun la reivindicación 7, para su utilización como medicamento antiproliferativo, destinado preferentemente al tratamiento o a la prevención del cancer, y en particular del cancer de mama o de la pr6stata.

9. Composición farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

10.Composición farmaceutica segun la reivindicación 9, caracterizada porque comprende por lo menos otro principio activo, ventajosamente seleccionado de entre la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecan, el topotecan, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalan, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.

11. Composición farmaceutica que comprende:

(i) por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

(ii) por lo menos otro principio activo,

como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo. 5

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque el o los principios activos se seleccionan de entre la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalán, el

clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatino, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreotida y la lanreotida.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, para su utilización como medicamento antiproliferativo, destinado preferentemente al tratamiento o a la prevención del cáncer, y en particular del cáncer de mama o de la próstata.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo, con unas radiaciones ionizantes o no ionizantes, para tratar o prevenir un cáncer, y en particular un cáncer de mama o de la próstata.

15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas siguientes:

(i) acoplamiento de McMurr y entre un compuesto de fórmula (II) siguiente:

para el cual R1, R2, A1 y A2 son tal como se han definido en la reivindicación 1, y un compuesto de fórmula (III) siguiente:

para el cual R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, para formar el compuesto de fórmula (I) ,

(ii) recuperación del compuesto de fórmula (I) , obtenido en la etapa (i) anterior.