Derivados del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico y su uso como bloqueadores del canal del sodio epitelial para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
Un compuesto seleccionado de:
((S)-2-amino-pentil)-amida del ácido 3,
5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-amino-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-3-ciclohexil-propil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-3-metil-butil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-4-metil-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-hexil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-amino-butil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-amino-propil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-butil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-amino-propil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-amino-3-metil-butil)-amida del 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-guanidino-butil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-guanidino-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-guanidino-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-3-ciclohexil-2-guanidino-propil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-propilamino]-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-{N-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-guanidino}-pentil)- amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-{N-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-guanidino}-pentil)- amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
[(S)-2-(N-{3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-propil}- guanidino)-pentil]-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloropirazina-2- carboxílico,
((S)-2-{N'-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-guanidino}-pentil)- amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
{(S)-2-[N'-(4-metoxi-bencil)-guanidino]-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico,
{(R)-2-[N'-(4-metoxi-bencil)-guanidino]-pentil}-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico, y
Las sales de estos farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/055657.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: COLLINGWOOD, STEPHEN PAUL, HUNT,THOMAS ANTHONY, HOWSHAM,CATHERINE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/497 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- C07D241/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › en los que dichos átomos de carbono tienen enlaces dobles con átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Derivados del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico y su uso como bloqueadores del canal de sodio epitelial para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias Esta invención se relaciona con los compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.
J H Li, et al: "Stereoselective blockade of amphibian epithelial sodium channels by amiloride analogs", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, US, vol. 267, no. 3, 1 December 1993, pages 1081-1084, revela los derivados del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina2-carboxílico y su uso como bloqueadores del canal de sodio epitelial.
T Russ, et al: "Preparation and diuretic properties of novel amiloride analogs", Archiv der Pharmazie Dec 1992, vol. 10 325, no. 12, December 1992, pages 761-767, revela los derivados del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2carboxílico y su uso como bloqueadores del canal de sodio epitelial. WO 2006/023573, describe los bloqueadores del canal de sodio amida alifática y éster pirazinoilguanidina. WO2005/025496, describe el bloqueador del canal de sodio pirazinoilguanidina alifática. En una modalidad de la invención, se provee un compuesto de Fórmula I, seleccionado de: 15 ( (S) -2-amino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-3-ciclohexil-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-3-metil-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-4-metil-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, 20 ( (S) -2-amino-hexil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, 25 ( (R) -2-amino-3-metil-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-guanidino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-guanidino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-guanidino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -3-ciclohexil-2-guanidinopropil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, 30 { (S) -2-[3- (4-metoxi-fenil) -propilamino]-pentil}-amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-{N-[3- (4-metoxi-fenil) -propil]-guanidino}-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico,
( (R) -2-{N-[3- (4-metoxi-fenil) -propil]-guanidino}-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, [ (S) -2- (N-{3-[4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil]-propil}-guanidino) -pentil]-amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxílico, { (S) -2-[N’- (4-metoxi-bencil) -guanidino]-pentil}-amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico,
{ (R) -2-[N’- (4-metoxi-bencil) -guanidino]-pentil}-amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, y
las sales de estos farmacéuticamente aceptables.
Se debe entender que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad para describir las modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, se pretende que cualquiera de los elementos de una modalidad sea combinable con cualquiera y todos los otros elementos a partir de cualquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Se entiende por los expertos en la técnica que las combinaciones de sustituyentes donde no sea posible, no son un aspecto de la presente invención.
Un segundo aspecto de la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) , en cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o hidratación de la mucosa.
Una modalidad de la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) , en cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica seleccionada de fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones de las vías respiratorias, carcinoma pulmonar, xerostomía y queratoconjuntivitis sire.
A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos específicos de fórmula (I) especialmente preferidos, son aquellos descritos a continuación en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I, que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I, incluyen aquellos de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido hipúrico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxiaromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido (+) alcanfor-10-sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico o ácido p-tolueno sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I, mediante procedimientos conocidos formadores de sal. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son generalmente hidratos.
Los compuestos de fórmula I que contienen ácido, por ejemplo carboxilo, grupos, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales apropiadas incluyen sales de metales, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4- (2-hidroxi-etil) morfolina, 1- (2-hidroxietil) pirrolidina, N-metil glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I, mediante procedimientos conocidos formadores de sal. Los compuestos de fórmula I que contienen ácido, por ejemplo grupos carboxilo, también pueden existir como zwitteriones con el centro de amonio cuaternario.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización, pueden ser sustituidos isotópicamente por ejemplo D2O, d6-acetona o d6-DMSO.
Los compuestos de fórmula I, en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal, se pueden obtener... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado de: ( (S) -2-amino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-3-ciclohexil-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-3-metil-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-4-metil-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-hexil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-amino-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-amino-3-metil-butil) -amida del 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-guanidino-butil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-guanidino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-guanidino-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -3-ciclohexil-2-guanidino-propil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-[3- (4-metoxi-fenil) -propilamino]-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-{N-[3- (4-metoxi-fenil) -propil]-guanidino}-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-{N-[3- (4-metoxi-fenil) -propil]-guanidino}-pentil) -amida del ácido 3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico,
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