Derivados de tiofeno novedosos como agonistas de S1P1/EDG1.

Un compuesto de la Fórmula (I), **Fórmula**

en la que

A representa **Fórmula**

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I);



R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo;

R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3;

o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;

R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxi-alquilo C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH R61.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/055156.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: BOLLI, MARTIN, MATHYS, BORIS, MUELLER, CLAUS, NAYLER, OLIVER, STEINER, BEAT, LESCOP,Cyrille.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4245 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
  • A61P37/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • C07D413/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de tiofeno novedosos como agonistas de S1P1/EDG1

Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) y compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están sin regular y pueden desarrollarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es daño de órganos, células, tejidos o articulaciones graves. Con el tratamiento actual, todo el sistema inmunitario se suprime usualmente y la capacidad del cuerpo de reaccionar a las infecciones se compromete gravemente. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria no controlada.

En el campo del trasplante de órganos la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para evitar rechazo de órganos. Los receptores de trasplante de órganos pueden experimentar algún rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras pocas semanas después del trasplante, aunque los episodios de rechazo también pueden producirse meses o incluso años después del trasplante. Se utilizan comúnmente combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se minimizan los efectos secundarios. Los fármacos convencionales actuales utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con las trayectorias intracelulares discretas en la activación de leucocitos tipo T o tipo B. Son ejemplos de ese tipo de fármacos ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citocinas o con la señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria.

Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunitario contra la infección y enfermedades. Adicionalmente, los fármacos inmunosupresores convencionales son utilizados con frecuencia en dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño del órgano.

El documento WO 2008/023783 describe compuestos amina que tienen una actividad de suprimir una respuesta inmune. Los documentos WO 2007/080542 y WO 208/029306 describen derivados de tiofeno que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 y actúan como agentes inmunosupresores/inmunomoduladores. Los documentos WO 2006/115188 y JP 2008 120794 describen 1, 2-oxadiazoles sustituidos como agonistas de receptores S1P. El documento EP 0 921 123 describe derivados de tiofeno que tienen una acción anti-PCP (fenciclidina) .

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tienen un efecto inmunomodulador poderoso y duradero que se obtiene reduciendo el número de linfocitos T y B circulantes e infiltración, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de las capas celulares endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace a estos compuestos útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por sí solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de linfocitos T, para proporcionar una nueva terapia inmunitaria con una propensión reducida a las infecciones cuando se compara con terapia inmunosupresora convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar por un lado actividad inmunomoduladora tradicional, reduciendo mientras por otro lado el daño orgánico final asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función mejorada de capas celulares endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia nucleotídica y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y están publicadas en por ejemplo: Hla, T. y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308-9313; documento WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre, 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan utilizando un ensayo de GTP S para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos circulantes en rata después de administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos) .

i) La invención se refiere a nuevos compuestos de tiofeno de la Fórmula (I) ,

Fórmula (I)

en la que 15 A representa o en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I) ;

R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo;

R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;

R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alquilo C1-4, 2, 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2) n-NR61R62, -CH2 (CH2) n-NHCOR64, -CH2- (CH2) n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, -CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, 30 CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di- (hidroxialquilo C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR61R62, -OCH2- (CH2) m-NHCOR64, -OCH2- (CH2) m-NHSO2R63, 2-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1 -il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-2

carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-

R61

; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2, 3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo C1-2, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino C1-4) etilo, 2- (di- (alquil C1-4) amino) etilo, carboximetilo, (alquilcarboxi C1-4) metilo, 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi C1-4) etilo; R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64

representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2metilamino-etilo; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (I) ,

Fórmula (I)

en la que A representa

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I) ; R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo;

R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alquilo C1-4, 2, 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2) n-NR61R62, -CH2 (CH2) n-NHCOR64, -CH2- (CH2) n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, -CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62,

CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di- (hidroxialquilo C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR61R62, -OCH2- (CH2) m-NHCOR64, -OCH2- (CH2) m-NHSO2R63R63, 2-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) 1-il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-2

carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-

R61

; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2, 3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo C1-2, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino C1-4) etilo, 2- (di- (alquil C1-4) amino) etilo, carboximetilo, (alquilcarboxi C1-4) metilo, 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi C1-4) etilo; 30 R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino;

R64

representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2metilamino-etilo;

m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-2, o halógeno;

o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que A representa o ,

o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C4-5 o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, o 2-hidroxietilo y R1b representa alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina o pirrolidina o una sal de tal compuesto.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C1-4 y R1b representa alquilo C1-2 o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa alquilo C1-2 o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 representa hidrógeno, o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 representa hidrógeno, R5 representa alquilo C1-3 o metoxi y R7 representa alquilo C1-2 o cloro, o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa di (hidroxi-alquil C1-4) -alquilo C1-4, 2, 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2) n-NHCOR64, -CH2- (CH2) n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxipirrolidinil) -3-propionilo, -CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, CO-NHR61, hidroxi-alcoxi-C2-4, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, OCH2- (CH2) m-NR61R62, -OCH2- (CH2) m-NHCOR64, -OCH2- (CH2) m-NHSO2R63, 2-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1il]-propoxi, o -NR61R62 o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa di (hidroxi-alquil C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxipropoxi, -OCH2- (CH2) m-NR61R62, -OCH2- (CH2) m-NHCOR64, -OCH2CH (OH) -CH2-NR61R62, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, o una sal de tal compuesto.

11. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R64 representa hidroximetilo o 2-hidroxietilo, o una sal de tal compuesto.

12. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado del grupo

constituido por: N- (3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida;

3. [2, 6-dimetil-4- (5-{4-metil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenoxi]-propan-1, 2-diol;

N- (3-{2, 6-dimetil-4-[5- (4-metil-5-metilaminometil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-[2-hidroxi-3- (4-{5-[5- (isopropilamino-metil) -4-metil-tiofen-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 6-dimetil-fenoxi) propil]-acetamida;

N- (3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida;

N-{3-[2, 6-dimetil-4- (5-{4-metil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenoxi]-2-hidroxi-propil}-2hidroxi-acetamida;

2. hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (5-{[ (2-hidroxi-etil) -metil-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida;

N- (3-{4-[5- (5-{[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida;

N- (3-{2, 6-dimetil-4-[5- (4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida;

N- (3-{2, 6-dimetil-4-[5- (4-metil-5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida;

Ácido 3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenil}-propiónico;

N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-6-metil-4- (5-{4-metil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[4- (5-{5-[ (butil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{5-[ (isobutil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-propil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-isopropil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[4- (5-{5-[ (butil-etil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida;

Ácido 3-[4- (5-{5-[ (butil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2-etil-6-metil-fenil]-propiónico; y ácido 3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico;

o una sal de tal compuesto.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: (R) -3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan-1, 2-diol; (R) -3-[2-etil-4- (5-{4-etil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-propan-1, 2-diol; N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2

hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{4-etil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; Ácido 3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico; Ácido 3-[2-etil-4- (5-{4-etil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenil]-propiónico; N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2

hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[4- (5-{5-[ (butil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-{ (S) -2-hidroxi-3-[4- (5-{5-[ (isobutil-metil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetil

fenoxi]-propil}-acetamida;

N-{ (S) -3-[4- (5-{5-[ (etil-propil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida; N-{ (S) -3-[4- (5-{5-[ (etil-isopropil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{ (S) -3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-isobutil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; Ácido (3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino) -acético; Ácido {3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-propil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenill-propionilamino}

acético;

Ácido 3-{3-[2-etil-6-metil-4- (5-{4-metil-5-[ (metil-propil-amino) -metil]-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenil]propionilamino}-propiónico; Ácido 3- (3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)

propiónico;

Ácido 3-{3-[2-etil-4- (5-{5-[ (etil-propil-amino) -metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -6-metil-fenil]propionilamino}-propiónico; N- ( (S) -3-{4-[3- (5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2

hidroxi-acetamida;

N- ( (S) -3-{4-[3- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2

hidroxi-acetamida;

N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-cloro-4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2

hidroxi-acetamida;

N- ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; (S) -3-{2-cloro-4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1, 2-diol; (S) -1-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3- (2-hidroxi-etilamino)

propan-2-ol;

3. ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino) propan-1-ol; 3- ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)

propan-1, 2-diol;

2. ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino) propan-1, 3-diol; (S) -1-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3- (2-metoxi-etilamino)

propan-2-ol;

(S) -1- (2-amino-etilamino) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}propan-2-ol; Ácido ( (S) -3-{4-[5- (5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino) -acético;

Ácido

 

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