Derivados de tetrazol y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

A representa O o CH2,

D representa un enlace o representa alcanodiilo (C1-C7), alquenodiilo (C2-C7) o alquinodiilo (C2-C7),

E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de la fórmula**Fórmula**

en la que * significa el punto de unión con el grupo D y

G significa un enlace, CH2, -CH2-CH2- o -CH≥CH-,

X representa -CH2-CH2- o un grupo de la fórmula,**Fórmula**

Derivados de tetrazol y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de tetrazol, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transferencia celular más importante en células de mamíferos es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) . Junto con monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera desde el endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, conforma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP) . Los representantes de esta familia conocidos hasta la fecha se pueden dividir en dos grupos, tanto según características estructurales como también según el tipo de ligandos: las guanilatociclasas en partículas, estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles, estimulables por NO. Las guanilato ciclasas solubles constan de dos subunidades y lo más probable es que contengan un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una importancia capital para el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro del hemo, aumentando de este modo claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones exentas de hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) puede actúar sobre el átomo central del hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente inferior que la producida por NO.

Por medio de la formación de GMPc y la regulación resultante de la misma de fosfodiesterasas, los canales iónicos y las proteína quinasas, la guanilato ciclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en especial en la relajación y la proliferación de células de los musculos lisos, la agregación y la adhesión plaquetaria y la transmisión de señales neuronales, así como en enfermedades basadas en una disfunción de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones patofisiológicas, puede estar suprimido el sistema NO/GMPc, lo que puede ser causa, por ejemplo, de hipertensión, una activación de las plaquetas, una mayor proliferación celular, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Un tratamiento posible independiente de NO, dirigido a la influencia de la ruta de señalización de GMPc en organismos para este tipo de enfermedades es un enfoque prometedor debido a la elevada eficacia esperada y los reducidos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble, se han usado hasta la fecha exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Este se forma por bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble mediante actuaciones sobre el átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a las desventajas determinantes de esta forma de tratamiento.

En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO tales como, por ejemplo, 3- (5’-hidroximetil-2’-furil) -1-bencilindazol (YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681) , ácidos grasos (Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279) , hexafluorofosfato de difenilyodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307) , isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587) , así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619) .

Los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble descritos previamente estimulan la enzima bien directamente a través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difenilyodonio) mediante interacción con el centro de hierro del grupo hemo y una modificación de la conformación resultante, que provoca el aumento de la actividad enzimática (Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981) , 71) , o bien a través de un mecanismo dependiente de hemo que es independiente de NO, pero que lleva a una potenciación de la acción estimuladora de NO o CO (por ejemplo, YC-1, Hoenicka y col., J. Mol. Med. (1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619) .

La acción estimuladora que se afirma en la literatura de la isoliquiritigenina y de ácidos grasos tales como, por ejemplo, ácido araquidónico, endoperóxido de prostaglandina e hidroperóxidos de ácidos grasos sobre la guanilato ciclasa soluble no se pudo confirmar (véase, por ejemplo, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) , 14) .

Si se separa el grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, la enzima sigue mostrando una actividad basal catalítica comprobable, es decir, se forma GMPc tanto antes como después. La actividad basal catalítica remanente de la enzima libre de hemo no es estimulable por medio de ninguno de los estimuladores conocidos mencionados anteriormente.

Se ha descrito una estimulación de la guanilato ciclasa soluble exenta de hemo por medio de protoporfirina IX (Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994) , 35) . De todas las maneras, la protoporfirina IX se puede considerar que imita el aducto de hemo de NO, por lo que la adición de protoporfirina IX a la guanilato ciclasa soluble podría conducir a la formación de una de las estructuras de la enzima correspondiente a la guanilato ciclasa soluble que contiene hemo estimulada mediante NO. Esto también se justifica por el hecho de que la acción estimuladora de la protoporfirina IX se aumenta mediante el estimulador YC-1 descrito anteriormente independiente de NO pero dependiente de hemo (Mülsch y col., Naunin Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47) .

Contrariamente a los estimuladores de guanilato ciclasa soluble descritos anteriormente, los compuestos según la presente invención pueden estimular tanto la forma que contiene hemo como también la forma exenta de hemo de la guanilato ciclasa soluble. La estimulación de la enzima se realiza en el caso de estos nuevos estimuladores a través de una ruta independiente de hemo, lo que también se justifica porque los nuevos estimuladores, en la enzima que contiene hemo, no muestran, por una parte, ningún efecto sinérgico con NO y, por la otra, se puede bloquear la acción de estos estimuladores novedosos por medio del inhibidor dependiente de hemo de la guanilato ciclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazol- (4, 3-a) -quinoxalin-1-ona (ODQ) .

En el documento EP 0 341 551-A1 se divulgan derivados de ácido alquénico como antagonistas de leucotrienos para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio y del sistema respiratorio. En los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510 se describen derivados de ácido dicarboxílico o de ácido aminodicarboxílico como estimulantes de la guanilato ciclasa soluble para el

tratamiento de enfermedades cardiovasculares. De todas las maneras, se ha demostrado que estos compuestos presentan desventajas con respecto a sus propiedades farmacocinéticas, tales como, en particular, una biodisponibilidad reducida y/o una duración de la actividad reducida después de la administración por vía oral.

Por lo tanto, era un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que actúen como activadores de la guanilato ciclasa soluble, pero que no presenten las desventajas mencionadas anteriormente de los compuestos del estado de la técnica.

Este objetivo se logra mediante los compuestos descritos en la presente invención. Estos compuestos se caracterizan estructuralmente en comparación con los compuestos del estado de la técnica por una agrupación de tetrazol junto con una estructura de núcleo de 1, 4-difenilbut-1-en-3-ilo o 1, 5-difenilpent-1-en-3-ilo.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) ,

en la que A representa O o CH2, D representa un enlace o alcanodiilo (C1-C7) , alquenodiilo (C2-C7) o alquinodiilo (C2-C7) , E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de la fórmula

en la que * significa el punto de unión con el grupo D y G significa un enlace, CH2, -CH2-CH2- o -CH=CH-, X representa -CH2-CH2- o un grupo de la fórmula,

en la que ** significa el punto de unión con el grupo Y, Y representa carboxilo y Z representa un grupo de la fórmula o Y representa un grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

en la que A representa O o CH2, D representa un enlace o representa alcanodiilo (C1-C7) , alquenodiilo (C2-C7) o alquinodiilo (C2-C7) , E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de la fórmula

en la que * significa el punto de unión con el grupo D y G significa un enlace, CH2, -CH2-CH2- o -CH=CH-, X representa -CH2-CH2- o un grupo de la fórmula,

en la que ** significa el punto de unión con el grupo Y, Y representa carboxilo 15 y Z representa un grupo de la fórmula o Y representa un grupo de la fórmula

en la que # significa en cada caso el sitio de unión,

y

Z representa carboxilo,

n representa el número 1 o 2,

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente uno de otro un sustituyente seleccionado de la serie de halógeno, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) , trifluorometoxi, ciano y nitro,

y

o, p, q, r, s y t representan en cada caso independientemente uno de otro el número 0, 1, 2, 3 o 4,

pudiendo ser su significado, para el caso en que R1, R2, R3, R4, R5 o R6 aparezcan varias veces, respectivamente,

igual o diferente, 15 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa O, D representa alcanodiilo (C1 -C7) , E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de la fórmula

en la que * significa el sitio de unión con el grupo D y X representa -CH2-CH2- o un grupo de la fórmula Y representa carboxilo

y

Z representa un grupo de la fórmula

o Y representa un grupo de la fórmula

en la que # significa en cada caso el sitio de unión, 10 y

Z representa carboxilo,

n representa el número 1 o 2,

R1, R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro un sustituyente seleccionado de la serie de flúor,

cloro, bromo, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

o, q, r y s representa independientemente uno de otro en cada caso el número 0, 1 o 2, pudiendo ser sus significados en cada caso, en el caso en que R1, R3, R4 o R5 aparezcan varias veces, iguales o diferentes,

R2 y R6 representan en cada caso flúor

y

p y t, independientemente uno de otro, representan en cada caso el número 0 o 1, 20 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (I-A) en la que

D representa alcanodiilo (C1 -C7) ,

E representa hidrógeno o un grupo de la fórmula

en la que * significa el sitio de unión con el grupo D y R3A significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, y n representa el número 1 o 2, 10 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o (I-A) , tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hacen reaccionar bien [A] compuestos de la fórmula (II-1)

en la que R1, R2, A, D, E, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y T representa alquilo (C1-C4) , en un disolvente inerte con una azida de metal alcalino o con azida de trimetilsililo dando compuestos de la fórmula (III-1)

en la que R1, R2, A, D, E, X, n, o, p y T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien [B] compuestos de la fórmula (II-2)

en la que R1, R2, A, D, E, X, n, o, p y T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

en un disolvente inerte con una azida de metal alcalino o con azida de trimetilsililo dando compuestos de la fórmula (III-2)

en la que R1, R2, A, D, E, X, n, o, p y T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

y los compuestos resultantes de la fórmula (III-1) o (III-2) se transforman mediante hidrólisis de la agrupación éster -C (O) OT en los ácidos carboxílicos de la fórmula (I) correspondientes y los compuestos de la fórmula (I) dado el caso se hacen reaccionar con (i) los disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes dando sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para al tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento

para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión 5 pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arterioesclerosis.

7. Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

8. Medicamenteo que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un principio activo adicional seleccionado del grupo constituido por nitratos orgánicos, donantes de

NO, inhibidores de GMP-PDE, estimulantes de la guanilato ciclasa, agentes con actividad antitrombótica, agentes que reducen la tensión arterial, así como agentes modificadores del metabolismo de las grasas.

9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.