Derivados de tetrahidroquinolina para el tratamiento de trastornos por estrés postraumático.

Uso de un compuesto de fórmula Ia

en la que

R1 y R2 representa cada uno independientemente alcoxi (C1-C4),

R3 representa aril-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-C4), y

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula Ia, para la preparación de unmedicamentopara la prevención o tratamiento de un trastorno por estrés postraumático.

Derivados de tetrahidroquinolina para el tratamiento de trastornos por estrés postraumático La presente invención se refiere al uso de derivados de tetrahidroquinolina para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos por estrés postraumático, así como también de estos derivados de tetrahidroquinolina para la prevención o el tratamiento de un trastorno por estrés postraumático.

La ansiedad humana es un conjunto de formas complejas e interrelacionadas de reacciones emocionales anormales frente a condiciones ambientales particulares. La ansiedad humana se ha subdividido en cinco subtipos de trastornos de ansiedad basándose en las diferencias en el sustrato neurobiológico y en la expresión clínica; estos subtipos incluyen: trastornos de ansiedad generalizados (TAG) , trastornos de ansiedad por pánico (TAP) , ansiedades fóbicas (AF) , trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) y trastornos por estrés postraumáticos (en lo sucesivo abreviados como TEPT) .

Los antagonistas del receptor de orexina son un nuevo tipo de drogas psicotrópicas o que afectan el sistema nervioso, las cuales disminuyen el estado de vigilia y estimulan el sueño. Su modo de acción en los animales y humanos incluye el bloqueo de los receptores de orexina en el cerebro y la modulación del sueño y de los sistemas de activación general. Actualmente se desarrollan los antagonistas del receptor de orexina para usar en el tratamiento de insomnios y trastornos del sueño.

Los documentos WO 01/68609 y WO 2005/118548 divulgan que ciertos derivados de tetrahidroquinolina, incluidos los compuestos de fórmula I descritos posteriormente, son los antagonistas del receptor de orexina y se pueden usar para el tratamiento de la ansiedad en general. Sin embargo, la patente estadounidense 2007/0160538 A1 divulga el uso de los antagonistas del receptor de orexina (incluidos los compuestos de fórmula I mencionados posteriormente) para el tratamiento de varios tipos de ansiedad, sin embargo, excluyendo específicamente las ansiedades relacionadas a stress (y notablemente TEPT) . El documento WO2007/105177 divulga derivados de tetrahidroquinolina que incluyen los compuestos de fórmula Ia descritos más adelante para usar para potenciar la función de memoria. El documento W02004/085403 divulga derivados de tetrahidroquinolina acetamida primaria que son antagonistas del receptor de orexina. D. Kozaric-Kovacic, Croatian Medical Journal (2008) , 49 (4) , 459-475 revisa la psicofarmacoterapia de los TEPT.

Actualmente, se ha descubierto de forma sorprendente, a pesar de las enseñanzas del documento US2007/0160538 A1, que los antagonistas del receptor de orexina de fórmula Ia se pueden usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de TEPT.

A continuación se presentan varias realizaciones de la invención:

i) De acuerdo con la presente invención los compuestos de fórmula Ia

R1 O

R4

N

R2

N H

R3

Ia en la que R1 y R2 representan independientemente alcoxi (C1-C4) , R3 representa aril-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-C4) , y R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula Ia, se pueden usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de un TEPT.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que se apliquen uniformemente a toda la memoria descriptiva y a las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente proporcione una definición más o menos amplia:

• El término “alquilo” usado sólo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El término “alquilo (Cx-Cy) ” (siendo x e y dos números enteros diferentes) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono.

• El término “alcoxi”, usado sólo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término “ (Cx-Cy) alcoxi” (x e y son dos números enteros diferentes) se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono.

º El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.

• El término “arilo” se refiere a un grupo fenilo, que se puede sustituir en una a tres ocasiones por sustituyentes, cada cual seleccionado independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Ejemplos representativos de arilo incluyen, entre otros, fenilo, 4trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo.

• El término aril-alquilo (Cx-Cy) (siendo x e y dos números enteros diferentes) se refiere a un grupo alquilo (Cx-Cy) como se ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos de los grupos aril-alquilo (C1-C4) incluyen, entre otros, bencilo, 2-fenil-etilo y 2- (4-trifluorometil-fenil) -etilo.

• El término heteroarilo, sólo o en combinación, se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser iguales o diferentes. Un grupo heteroarilo se puede sustituir o no con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-C4) , (C1-C4) alcoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. Ejemplos de estos grupos heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolil, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isobenzofuranilo. Un grupo heteroarilo preferido es piridilo, que podría estar insustituido o sustituido una vez con metilo, etilo o metoxi.

• El término heteroarilo-alquilo (Cx-Cy) (siendo x e y dos números enteros diferentes) se refiere a un grupo alquilo (Cx-Cy) , como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se sustituyó por un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos de los grupos heteroaril-alquilo (C1-C4) incluyen, entre otros, 2- (piridin-3-il) -etilo opcionalmente sustituido una vez en el anillo de piridina con metilo, metoxi, cloro o trifluorometilo.

• La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217.

ii) De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula Ia como se definen en la realización i) anterior, o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán tales que R1 representa metoxi o etoxi (y preferentemente metoxi) .

iii) De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula Ia como se definen en la realización i) o ii) anterior, o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán tales que R2 representa metoxi o etoxi (y, preferentemente, metoxi) .

iv) De acuerdo con una variante de la invención, los compuestos de fórmula Ia como se definen en la realización i) , ii) o iii) anterior, o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán tales que R3 representa aril-alquilo (C1-C4) .

v) De acuerdo con una subvariante de la realización variante iv) anterior, los compuestos de fórmula Ia como se definen en la realización iv) anterior, o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán tales que R3 representa 4-trifluorometil-fenil-metilo, 2- (4-trifluorometil-fenil) -etilo o 3- (4-trifluorometil-fenil) propilo (y especialmente 2- (4-trifluorometil-fenil) -etilo) .

vi) De acuerdo con otra variante de la invención, los compuestos de fórmula Ia como se definen en... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula Ia

R1 O R4

N

R2

N H

R3

Ia en la que R1 y R2 representa cada uno independientemente alcoxi (C1-C4) , R3 representa aril-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-C4) , y

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula Ia, para la preparación de un medicamentopara la prevención o tratamiento de un trastorno por estrés postraumático.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es tal que R1 representa metoxi o etoxi.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es tal que R2 representa metoxi o etoxi.

4. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es tal que R3 representa aril-alquilo (C1-C4) .

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente 15 aceptable, es tal que R3 representa 2- (4-trifluorometil-fenil) -etilo.

6. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es tal que R3 representa heteroaril-alquilo (C1-C4) .

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es tal que R4 representa metilo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula Ia o su sal farmacéuticamente aceptable, es (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-1-[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil]-3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-Nmetil-2-fenil-acetamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se usa (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-1-[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil]3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida hidrocloruro.

10. Un compuesto de fórmula Ia como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de un trastorno por estrés postraumático.

Figura 1