Derivados de taxano y procedimiento de preparación de los mismos.

Los compuestos de fórmula XI y XIII

en las que

X es -N3,

-NH-R3, ≥CH-R8 u -O-R3 cuando R6 es distinto de fenilo.

R3 es un grupo alcoxicarbonilo o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2;R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivasde R3 y R8;

R6 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo;

R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.

Derivados de taxano y procedimiento de preparación de los mismos Divulgación La presente invención se refiere a nuevos derivados de 13-cetobacatina III y taxano y a los procedimientos para la preparación de los mismos.

Antecedentes tecnológicos El documento WO 94/22856 divulga 14-hidroxi-taxanos que tienen propiedades antitumorales mejoradas en comparación con los taxanos convencionales. Uno de dichos derivados de 14-hidroxi, denominado IDN 5109, está actualmente en desarrollo clínico avanzado. Dichos derivados 14-hidroxilados pueden prepararse fácilmente a partir de 14-hidroxibacatina natural.

Actualmente se ha encontrado que los análogos de IDN 5109 que tienen sustituyentes distintos del grupo hidroxi en la posición 14 tienen una sorprendente actividad biológica, de manera que son activos no sólo contra tumores resistentes a taxano sino también contra líneas celulares MDR.

Los derivados de la invención pueden obtenerse por enolización de 13-cetobacatina III y tratamiento con electrófilos adecuados que pueden convertirse en el grupo deseado. La posterior reducción del carbonilo C13 y la esterificación con cadenas de isoserina producen los compuestos de la invención, como se define a continuación.

La 13-cetobacatina III 7-protegida es un compuesto muy interesante como intermedio clave para 12, 13-isotaxanos (Wicnienski y col., US 5.821.363) , para nuevos taxanos modificados en la posición 13 (Menichincheri y col., WO 9614308) y en el anillo C y D (Dubois y col., Tetrahedr. Lett. 2000, 41, 3331-3334; Uoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (12) , 2093-2095) . La 13-cetobacatina III 7-protegida es un intermedio importante en los estudios sobre la síntesis total de taxol y análogos (Nicolaou y col., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaou y col. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou y col., US 5.504.222) . También se ha informado sobre algunas modificaciones de 13cetobacatina III 7-protegida, tales como formación de hidrazonas y oximas (Menichincheri y col., WO 9614308; Meninchincheri y col., Med. Chem. Res. (1996) , 6 (4) , 264-292) , tratamiento directo con agentes oxidantes (Bombardelli y col., WO 0212215; Harriman y col., Tetrahedr. Lett. 1995, 36 (49) , 8909-8912; o con agentes reductores (Marder y col., Tetrahedr. 1995, 51 (7) , 1985-1994) . No se han descrito reacciones de 13, 14-enolización, mientras que sí se han descrito reacciones de transposición en bases (Pinciroli y col., Tetrahedr. Lett. 1996, 37 (52) , 9365-9368; Yu y Liu, Tetrahedr. Lett. 1997, 38 (23) , 4133-4136) .

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la 13, 14-enolización de 13cetobacatina III para dar intermedios suficientemente estables para la elaboración adicional.

Descripción detallada de la invención Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula general XI y XIII en las que

X es -N3, -NH-R3, =CH-R8 u -O-R3 cuando R6 es distinto de fenilo,

R3 es alcoxicarbonilo o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2;

R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8;

R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;

R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.

Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, que pueden obtenerse a su vez por conversión de derivados de 13-cetobacatina III de fórmula I:

En las fórmulas I y II,

R1 es un grupo protector de alcohol;

R2 es un grupo acilo o un grupo protector de alcohol; E es -OH, -O-R3, =N2, -N3, -NH2, -NH-R3, -NH-NH2, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N (CO2R7) NHCO2R7, =CH-R8; Ts es p-toluenosulfonilo; R3 es alcoxicarbonilo o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2; R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8; R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo; R7 es un grupo alquilo C1-C4, arilo o arilalquilo, R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.

En los compuestos de fórmulas I y II, un grupo acilo es preferiblemente un grupo acilo alifático C2-C6 lineal o ramificado, o un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halógenos; arilo es preferiblemente fenilo; arilo sustituido es preferiblemente fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halógenos; heteroarilo es preferiblemente 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3- furilo, 2- o 3tenoílo; arilalquilo es preferiblemente bencilo; un grupo hidroxiaminoacilo es preferiblemente un resto 1

isobutilisoserina o fenilisoserina sustituido en el grupo amino con grupos benzoílo o alcoxicarbonilo C1-C4.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula II en la que E es -OH, =N2, -N3, -NH-N=N-Ts, -NHN=N-Boc, -N (CO2R7) NHCO2R7, =CH-R8, pueden obtenerse a partir de derivados protegidos de 13-cetobacatina III adecuados de fórmula I a través de un procedimiento que se muestra en el siguiente esquema e implica:

a) tratamiento con bases para formar un enolato de fórmula IV, en la que M es un metal alcalino; b) tratamiento del enolato IV con un electrófilo adecuado que puede convertirse en un grupo E para dar un compuesto de fórmula II.

Esquema La formación del enolato en la etapa a) puede obtenerse fácilmente por tratamiento de 13-cetobacatina III protegida con una base tal como t-butóxido potásico, bis (trimetilsilil) amida potásica, diisopropilamina de litio en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano o éter dietílico, también en mezcla con hexametilfosforamida (HMPA) o 1, 3

dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2[1H]-pirimidinona (DMPU) . La reacción se realiza adecuadamente en un intervalo de temperaturas de -40 a -78ºC.

Son grupos protectores particularmente preferidos silil éteres, acetales, éteres, carbonatos y carbamatos.

La 13-cetobacatina III de partida (fórmula I) puede obtenerse fácilmente a partir de la bacatina protegida apropiada por reacción con oxidantes convencionales, como se describe en la bibliografía.

La 13-cetobacatina III 7-protegida que tiene diferentes grupos benzoato en la posición 2 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Ojima y col. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5343-5353) .

En los ejemplos informados, R1 es habitualmente terc-butoxicarbonilo (Boc) , trietilsililo (TES) o 2-metoxipropano (MOP) , y R2 es habitualmente acetilo, pero pueden usarse convenientemente otros grupos equivalentes para preparar compuestos similares.

De acuerdo con el esquema anterior, en la etapa b) el enolato IV se trata in situ con electrófilos tales como oxaziridinas (por ejemplo, N-bencenosulfonil fenil oxaziridina, N-bencenosulfonil m-nitrofenil oxaziridina y canforsulfoniloxaziridina) , diazadicarboxilatos (por ejemplo, diazadicarboxilato de di-terc-butilo y diazadicarboxilato de dibencilo) , p-toluenosulfonilazida, t-butoxicarbonilazida, aldehídos (por ejemplo, acetaldehído, glioxilato de etilo) para dar la 13-cetobacatina III de fórmula II en la que E es -OH, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N (CO2R7) NHCO2R7,

=CH-R8.

Cuando se usa p-toluenosulfonilazida como electrófilo, se obtiene el producto en el que E es NH-N=N-Ts (o el tautómero N=N-NHTs) , además de productos de descomposición en los que E es N3 o N2. Las condiciones de interrupción de la reacción pueden modularse para dirigir la reacción principalmente sólo a uno de los productos. Por lo tanto, el derivado de tosilazido puede recuperarse del producto en bruto por extracción con disolventes apróticos polares tales como diclorometano o acetato de etilo. El derivado de diazo se obtiene después de agitar la reacción en bruto en disolventes apróticos polares durante periodos de tiempo razonablemente prolongados, opcionalmente con calentamiento. El derivado de azido se obtiene por tratamiento de la reacción en bruto con agentes próticos, tales como mezclas de ácido acético en THF con DMPU o HMPA, inmediatamente después de la adición del donador de azida.

Cuando se usa glioxilato de etilo como electrófilo, se produce la condensación crotónica con cierre concomitante del grupo carbetoxi en el grupo hidroxilo C1, para dar una y-lactona a, 1-insaturada.

En todos los casos, la diasteroselección de la reacción es tal que el grupo E se introduce principalmente en la configuración 141.

Como alternativa, el enolato IV puede tratarse con agentes de... [Seguir leyendo]

1. Los compuestos de fórmula XI y XIII

en las que X es -N3, -NH-R3, =CH-R8 u -O-R3 cuando R6 es distinto de fenilo. R3 es un grupo alcoxicarbonilo o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2; R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8;

R6 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo; R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.