Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

n es cero o un número entero seleccionado desde 1 hasta 4;

R1 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cincosustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, bencilo, -OR4, y/ohalógeno; cada R2 está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 aC4, -OR4, y/o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, -NRaRb, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en elque dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos conuno o cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4,y/o halógeno;

cada R4 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, y/o bencilo; yRa y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y/o bencilo.

Derivados de pirazol-1, 2, 4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato La presente invención se refiere generalmente a compuestos de pirazol sustituidos útiles como agonistas de S1P1. Están proporcionados en el presente documento compuestos de pirazol sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos y procedimientos para su uso. La invención está relacionada adicionalmente con composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con agonismo de S1P1, tales como enfermedades autoinmunes y enfermedad cardiovascular.

Se ha demostrado que esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que resultan en agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de células endoteliales y quimiotaxis leucocitaria, angiogénesis in vitro de células endoteliales y tráfico linfocítico. Los receptores de S1P son por lo tanto buenos objetivos para una amplia diversidad de aplicaciones terapéuticas tales como inhibición de crecimiento tumoral, enfermedad vascular y enfermedades autoinmunes. S1P envía señales a las células en parte por medio de un grupo de receptores acoplados a proteínas G llamados S1P1, o S1P1, S1P2 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4 y S1P5 o S1P5 (anteriormente llamados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente) .

S1P es importante en el cuerpo humano completo como es también un regulador principal de los sistemas inmune y vascular. En el sistema vascular, S1P regula angiogénesis, estabilidad vascular y permeabilidad. En el sistema inmune, S1P se reconoce como un regulador principal de tráfico de células T y B. Se necesita interacción de S1P con su receptor S1P1, para la salida de células inmunes de los órganos linfoides (tales como timo y nódulos linfáticos) en los vasos linfáticos. Por lo tanto, la modulación de receptores de S1P estaba mostrando ser crítica para inmunomodulación y los moduladores de receptor de S1P son agentes inmunosupresores novedosos.

El receptor S1P1 se expresa en un número de tejidos. Es el miembro de la familia dominante expresado en linfocitos y juega un papel importante en tráfico de linfocitos. La regulación a la baja del receptor S1P1, desbarata la migración de los linfocitos y la migración de regreso de los linfocitos a diversos tejidos. Esto da como resultado secuestro de los linfocitos en órganos linfáticos disminuyendo por lo tanto el número de linfocitos circulantes que son capaces de migración a los tejidos afectados. Así, el desarrollo de un agente receptor S1P1 que suprime migración de linfocitos a los sitios objetivo asociados con procedimientos inflamatorios autoinmunes y aberrantes podría ser eficaz en un número de enfermedades autoinmunes y estados morbosos inflamatorios.

Entre los cinco receptores de S1P, S1P1 tiene una distribución generalizada y es altamente abundante en células endoteliales donde trabaja en concierto con S1P3 para regular la migración celular, la diferenciación y la función barrera. La inhibición de recirculación linfocitaria por modulación de receptor de SP1 no selectivo produce inmunosupresión clínica evitando rechazo de trasplantes, pero tal modulación también da como resultado bradicardia transitoria. Los estudios han mostrado que la actividad de S1P1 está significativamente correlacionada con depleción de los linfocitos circulantes. En contraste, el agonismo de receptor S1P3 no se requiere para eficacia. En cambio, la actividad de S1P3 juega un papel significativo en la toxicidad aguda observada de agonistas de receptores de SP1 no selectivos, dando como resultado los efectos cardiovasculares indeseables, tales como bradicardia e hipertensión. (Véanse, por ejemplo, Hale y cols., Bioorg. Med Chem. Lett., 14: 3501 (2004) ; Sanna y cols., J. Biol. Chem., 279: 13839 (2004) ; Anliker y cols., J. Biol. Chem., 279: 20555 (2004) ; Mandala y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309: 758 (2004) ) .

Un ejemplo de un agonista de S1P1 es FTY720. Este compuesto inmunosupresor FTY720 (documento JPI 1080026-A) ha estado mostrando reducir linfocitos circulantes en animales y seres humanos y tener actividad moduladora en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunitarios. El uso de FTY720 en seres humanos ha sido efectivo en reducir la velocidad de rechazo de órganos en trasplante renal humano y en incrementar las velocidades de remisión en recaída de esclerosis múltiple remitente (véanse Brinkman y cols., J. Biol. Chem., 277: 21453 (2002) ; Mandala y cols., Science, 296: 346 (2002) ; Fujino y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305: 45658 (2003) ; Brinkman y cols., Am. J. Transplant., 4: 1019 (2004) ; Webb y cols., J. Neu- roimmunol., 153: 108 (2004) ; Morris y cols., Eur. J. Immunol., 35: 3570 (2005) ; Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108: 308 (2005) ; Kahan y cols., Transplantation,

76: 1079 (2003) ; y Kappos y cols., N. Engl. J. Med., 335: 1124 (2006) ) . De forma subsiguiente a su descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco, que está fosforilado in vivo por esfingosina cinasas a un agente más biológicamente activo que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Es esta actividad sobre la familia S1P de receptores la que es responsable en gran medida de los efectos farmacológicos de FTY720 en animales y humanos.

Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos y cols., N. Engl. J. Med., 335: 1124 (2006) ) . Se piensa comúnmente que la bradicardia observada se debe a agonismo en el receptor S1P3. Esta conclusión se basa en un número de experimentos basados en células y de experimentos con animales. Estos incluyen el uso de animales con S1P3 desactivado que, a diferencia de ratones de tipo silvestre, no demuestran bradicardia tras administración de FTY720

y tras el uso de compuestos selectivos para S1P1. (Hale y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3501 (2004) ; Sanna y cols., J. Biol. Chem., 279: 13839 (2004) ; y Koyrakh y cols., Am. J. Transplant., 5: 529 (2005) ) .

Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1P1: documentos WO 03/061567 (Publicación de los EE.UU. N.º: 2005/0070506) , WO 03/062248 (Publicación de los EE.UU. N.º: 7.351.725) , WO

03/062252 (Publicación de los EE.UU. N.º: 2005/0033055) , WO 03/073986 (Patente de los EE.UU. N.º: 7.309.721) , WO 03/105771, WO 05/058848, WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/116866, WO 08/023783 (Publicación de los EE.UU. N.º: 2008/0200535) y WO 08/074820. Véase además Hale y cols., J. Med. Chem., 47: 6662 (2004) .

Aún queda una necesidad de compuestos útiles como agonistas de S1P1 y que tengan aún selectividad sobre S1P3.

Los solicitantes han encontrado compuestos potentes que tienen actividad como agonistas de S1P1. Adicionalmente, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos por encima de S1P3. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su capacidad para convertirse en fármacos.

Sumario de la invención La presente invención satisface la necesidad precedente proporcionando compuestos de Fórmula (I) :

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: n es cero o un número entero seleccionado desde 1 hasta 4;

R1 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4 haloalquilo, bencilo, -OR4, y/o halógeno; cada R2 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, -NRaRb, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en los que dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno; cada R4 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 to C4, y/o bencilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y/o bencilo.

También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se describe adicionalmente un procedimiento de tratamiento de una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

n es cero o un número entero seleccionado desde 1 hasta 4;

R1 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, bencilo, -OR4, y/o halógeno; cada R2 está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, -NRaRb, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4,

y/o halógeno;

cada R4 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, y/o bencilo; y

Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y/o bencilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo 20 C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: n es cero; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno;

R3 es alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, halógeno, -NRaRb, cicloalquilo C3 a C6, fenilo, o piridilo; R4 es alquilo C1 a C4; y Ra y Rb son independientemente hidrógeno y/o alquilo C1 a C6.

4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R3 es metilo, etilo, 1-propilo, ciclopentilo, trifluorometilo, bromo, cloro, fenilo, 2-piridilo, o -NHRa; y30 Ra es metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, o isobutilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que

R1 es cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C a C6, haloalquilo C a C4, bencilo, -OR4, y/o halógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: n es cero; R3 es alquilo, haloalquilo, halógeno, -NRaRb, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno; cada R4 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, y/o bencilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y/o bencilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es piridilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, bencilo, -OR4, y/o halógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es cicloalquilo C3 a C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno; y R4 es alquilo C1 a C6.

9. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, bencilo, -OR4, y/o halógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 está seleccionado de:

en la que:

m es cero, 1, 2, o 3;

X e Y están cada uno independientemente N y/o CR5;

Z es O, S, o N-R6;

cada R5 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C4, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno;25 R6 es alquilo C1 a C4 o bencilo; y

cada R4 está seleccionado independientemente de alquilo C1 a C4.

11. El compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C4, haloalquilo C1 a C4, -OR4, y/o halógeno;

R3 es alquilo C1 a C4, cicloalquilo C3 a C6, haloalquilo C1 a C4, halógeno, fenilo, piridilo, o -NRaRb; R4 es alquilo C1 a C; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno y/o alquilo C1 a C4.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 1- (4- (5- (1- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3carboxílico;

ácido 1- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico (2) ; ácido 1- (4- (5- (5- (isopropilamino) -1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5- (etilamino) -1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico;

ácido 1- (4- (5- (5-n-propil-1- (piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5-ciclopentil-1- (piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (1- (6-etoxipiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3

carboxílico; ácido 1- (4- (5- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico;

ácido 1- (4- (5- (5-fenil-1- (piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5- (isobutilamino) -1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5- (n-butilamino) -1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (4- (5- (5-bromo-1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico; y

ácido 1- (4- (5- (1-fenil-5- (piridin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) azetidina-3-carboxílico.

13. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria 20 crónica.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia en tratar enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica.